Optimización Prototipo 1

Intro: La estructura molecular de un fármaco influye en su respuesta farmacológica. A la relación cualitativa entre la estructura-actividad de un fármaco se denomina SAR (Structure Activity Relationship), y a la cuantitativa QSAR (Quantitative …). La modificación estructural o molecular de un prototipo de fármaco tiene como objetivo optimizar su actividad farmacológica para generar fármacos de menor toxicidad, más selectivos y mejorar su farmacocinética, así como evitar problemas de estabilidad o solubilidad, se generan análogos del fármaco base. Este paso es de gran importancia, en vez de probar nuevos compuestos se modifican los ya existentes, proceso más barato. Se consigue mucha información sobre los grupos farmacóforos, que son las partes de fármaco que se unen a los receptores y desempeñan actividad farmacológica. Como por ejemplo similitudes estructurales entre fármacos de un mismo grupo, que pueden explicar una respuesta determinada. Algunos de los principales grupos son las sulfamidas, barbitúricos, mostazas nitrogenadas y antidepresivos.

Modalidades del Procedimiento de Modificación Molecular

Simplificación del Prototipo o Variación Estructural Disyuntiva: Este método se usa en productos naturales complejos, aunque la simplificación a veces supone la pérdida de actividad, debido a la pérdida de algún grupo farmacóforo, pudiendo así averiguar los grupos que poseen actividad farmacológica. Asociación de Dos Moléculas: La síntesis de híbridos con dos fármacos, significa estructuras modificadas que pueden afectar a la actividad, a veces se buscan mezclar estructuras para obtener una actividad farmacológica conjunta. Un ejemplo de híbrido es el analgésico benorilato formado de la unión de aspirina y paracetamol. Replicación Moduladora: Este método modifica grupos del fármaco base, intentando mantener su actividad farmacológica obteniendo análogos con propiedades distintas.

Criterios Clásicos para la Modificación Sistemática de Unidades Estructurales

Homología y Ramificación en Cadena: La formación de un homólogo se consigue mediante la adición o eliminación de un carbono en la estructura del fármaco, modificando su estructura, lipofilia y actividad farmacológica. Estos cambios de actividad según el número de carbonos se representan en una gráfica. Imagen La curva A: la actividad crece al aumentar el número de carbonos, hasta un máximo en el que vuelve a disminuir, muestra la existencia de un coeficiente de reparto P para atravesar las membranas. Debido a que llegado un número de carbonos, la solubilidad del compuesto disminuye, o se forman micelas. Curva B: la actividad crece de forma directamente proporcional al número de carbonos. Curva C: curva en zig-zag, debido al número de carbonos par o impar que afecta a la actividad farmacológica (energía rotacional grupos CH2 terminales) que también afecta a la solubilidad y el punto de fusión. Buenos ejemplos son el propano, butano, pentano… que varían sus puntos de fusión en zig-zag.

También existen las curvas con meseta, se producen en los fármacos que se unen a sitio específico (diana), produciéndose una homologación exitosa si los cambios estructurales no afectan a los dos grupos farmacóforos (respuesta activa), si la estructura se ve afectada, con ella la actividad farmacológica también. También se puede generar una actividad que llegado a un punto se mantiene constante y luego disminuye.

Otros Comportamientos: Algunos homólogos generan una nueva actividad farmacológica, con otro receptor. También puede disminuir la liposolubilidad como con la adición de una ramificación, como un grupo metilo que permite afectar a la estructura, y por ende a la actividad farmacológica aumentándola o disminuyéndola.

Introducción de Grupos Aromáticos en la Búsqueda de Antagonistas

La introducción de un grupo aromático en una estructura de un fármaco puede generar una respuesta al unirse a un receptor en forma de antagonista (respuesta menor, o no provoca respuesta del fármaco). Esto es debido a que el grupo aromático establece interacciones hidrofóbicas con el receptor, más estables. Apertura y Cierre de Anillos, Restricción Libertad Conformación: En la modificación de fármacos base, se abren anillos y se cierran cadenas, generando análogos con mayor o menor rigidez y estabilidad. Esto permite saber el grupo farmacóforo o conformación que tiene actividad farmacológica. También se consigue especializar más al fármaco para unirse a un receptor específico, con menos efectos indeseados. Introducción de Enlaces Múltiples, Vinología: Se sustituyen enlaces simples por dobles o triples aumentando la estabilidad y rigidez del fármaco análogo, y provocando un cambio estructural que puede generar un cambio en la actividad farmacológica. Cuando dos sustituyentes están unidos por una cadena vinilénica o polivinilénica se superponen orbitales, los equivalentes adquieren distribución electrónica común, se unen, esto se denomina Principio de Vinología. Los vinílogos pueden seguir generando la misma actividad farmacológica o no, dependiendo de si se pueden seguir uniendo al receptor para formar el complejo. Hay veces que se alteran distancias entre grupos sustituyentes o en la estructura, provocando un vinílogo inactivo.

Bioisosterismo

Isosterismo Clásico Basado en la Distribución Electrónica: El isosterismo son compuestos con distribución electrónica similar poseen propiedades fisicoquímicas parecidas. Estableciéndose como isósteros compuestos con igual número de átomos y electrones y con propiedades fisicoquímicas parecidas. La Ley de Desplazamiento de Hidruro de Grimm establece como isoterismo también a compuestos con distinto número de átomos pero igual número de electrones. Erlenmeyer amplía el isoterismo con la isoelectronicidad periférica que establece como isósteros los átomos y electrones con igual capa externa. Y también aquellos grupos diferentes pero que tienen propiedades fisicoquímicas similares. Isosterismo No Clásico: Cuando se observa la acidez, los posibles puentes de hidrógeno, la solubilidad y la geometría del compuesto. Bioisosterismo: Propuesto por Friedman, llamó bioisósteros a los compuestos que sean isósteros y además tengan la misma actividad biológica. Como por ejemplo compuestos con propiedades antagonicas que interactúan sobre el mismo sitio del receptor. Thornber definió bioisósteros como moléculas o grupos funcionales con propiedades fisicoquímicas similares y generan una respuesta fisiológica parecida.

Modificaciones en el Enlace Peptídico como Ejemplo de Aplicación

Algunos péptidos pueden servir como fármacos base para generar análogos, pero tienen el problema de que se metabolizan rápidamente y se absorben mal por las membranas biológicas. Peptidomimético: Compuestos que sustituyen a los péptidos en la unión con el receptor o con enzimas, generando una respuesta, suelen ser más selectivos. Un ejemplo la morfina. Diseño Peptidomimético por Modificaciones Isostéricas en la Estructura Primaria Peptídica: El enlace peptídico se sustituye por otros compuestos bioisósteros según la capacidad de formar puentes de hidrógeno, geometría estructural y propiedades electrónicas. Las más comunes son inversión grupos amida, introducción D-aminoácidos, modificaciones cadenas laterales, sustitución enlace peptídico por grupo vinileno, modificaciones enlace amida y carboxamida… Estas modificaciones se incluyen en la nomenclatura con el símbolo (ψ) y la modificación. Restricciones de Conformación: Si la conformación bioactiva es diferente a la en disolución, son necesarios cambios conformacionales para unirse al receptor, menor selectividad ya que se unen a varios receptores. Por lo que se necesitan restricciones conformacionales, para generar un fármaco más selectivo, por ello los peptidomiméticos.