Formulación Farmacéutica: Propiedades, Estabilidad y Diseño de Medicamentos

Velocidad de disolución: Cantidad disuelta por unidades de tiempo, es un concepto dinámico y se calcula mediante 3 métodos: continuos, discontinuos (cestillo, de la paleta o del disco rotatorio de Levich) y método teórico de disolución.

Velocidad de disolución intrínseca: Velocidad de disolución entre la superficie, flujo másico, velocidad de disolución entre la superficie, es decir, por unidades de área, y se calcula como J=(dm/dt)1/S=k1(Cs-Ct), donde k es el coeficiente de transferencia de materia D/h.

Capa límite y derivados: Variación de la concentración de sólido en contacto con el disolvente y modificación de la velocidad de disolución; gráfico: parte gris sólido, en alto Co desciende a Cext y Vext sopla. Vext es la velocidad del fluido, mínima en la superficie del sólido y máxima a medida que nos alejamos de él. M = k(Cs-Ct). Modelos de Noyes-Whitney: Es una variación del modelo de la capa límite. Se considera un modelo estadístico donde no existe la velocidad; la concentración disminuye de forma lineal, va a ser mayor cuando está más pegado al solvente y menor cuando se aleja. Teoría de Nernst: Une las dos teorías y tiene en consideración la velocidad de disolución, y llegó a que la variación de la concentración con el tiempo sigue una cinética de orden 1. dC/dt=DS/Vh(Cs-Ct). dM/dt=DS/h(Cs-Ct).

Velocidad de disolución de sólidos granulares: Hay diferentes teorías, que asumen 3 premisas para simplificar los modelos: 1. A menor tamaño, mayor superficie, mayor contacto con el disolvente y mejor disolución y absorción. 2. Disolución isotropía (el fármaco se disuelve igual en todas las partes). 3. Se considera el espesor de la capa estacionaria h [fórmula].

Capacidad calorífica: Cp es la cantidad de calor que requiere aumentar la temperatura de un sólido 1ºC.

Transición de primer orden: Requiere calor latente de fusión (parte del calor absorbido por el sólido) y cambio de Cp (aumenta la temperatura al fundir). Al estar fundido aumenta Cp y cuesta cada vez más fundirlo.

Transición de segundo orden: Implica solo cambio de Cp. La sufren los sólidos amorfos, donde no hay absorción de calor latente y no funden, se quedan en forma gomosa.

Calorimetría diferencial de barrido (DSC): Permite medir el calor que absorbe una sustancia cuando le hacemos un procedimiento en el que aumentamos o disminuimos la temperatura (ciclo de temperatura).

Factores que afectan la velocidad de transición entre polimorfos: Pureza cristalina (más puro, menor tendencia a la transformación), tamaño de partícula (más grandes, menos estables), operaciones mecánicas (pulverización, filtración), humedad (si se forman hidratos, menos solubilidad), temperatura (si disminuye, favorece la cristalización), luz.

Sistema monotropo: Solo un polimorfo estable, la temperatura de transición es después de los puntos de fusión y no ocurre ninguna transición porque ya son polimorfos (ya fundidos). El polimorfo estable es el menos soluble.

Sistema enantiotropo: Los polimorfos estables y metaestables tienden a transformarse. El cambio de la forma estable se produce a una determinada temperatura conocida como temperatura de transición. Gráfico G y T: Debajo de Tt lo que tiene la energía libre menor es estable, a Tt superior hay transición y se funden (Tf después de Tt).

Reglas de Burger-Ramemberg: Estas reglas nos permiten conocer cuál es el tipo de sistema, así como cuál es la forma estable y metaestable. 1. Regla de la entalpía de transición: Si se observa una transición endotérmica a una determinada temperatura, ambos polimorfos forman un sistema enantiotropo. Si se observa una transición exotérmica a una temperatura determinada, supone que ambos polimorfos forman un sistema monotropo. 2. Regla del calor de fusión: Cuando el polimorfo presenta mayor temperatura de fusión y tiene menor entalpía se trata de un sistema enantiotropo. Si presenta menor temperatura y menos entalpía se trata de un sistema monotropo. 3. Regla de la densidad: El polimorfo que presenta menor densidad es la forma metaestable a 0ºK. 4. Regla del espectro IR: La forma metaestable a 0ºK es aquella que presenta la primera banda de absorción correspondiente a los puentes de hidrógeno a un número de onda superior.

Partícula: Estado de subdivisión de la materia, cuya forma depende de las fuerzas inter e intramoleculares, responsables de la formación de la misma.

Agregado: Conjunto de partículas unidas por fuerzas de cohesión intensas que son estables frente a las técnicas de dispersión habituales.

Aglomerado: Grupo de partículas o grupo de agregados o mezclas de ambas unidas por fuerzas de cohesión débiles.

Diámetro esférico equivalente: Diámetro de una esfera hipotética que tiene en común con la partícula irregular. De volumen: esfera con mismo volumen de partícula, aplicable en electrozona de Coulter (dv=raíz cúbica(V6/pi*g*r)). De superficie: esfera con misma superficie, aplicable en difracción de la luz (ds=raíz cuadrada(S/pi*g*r)). Volumen-superficie: misma superficie específica, absorción de gases. Stokes: mismo volumen de sedimentación en régimen laminar, sedimentación. De Feret: misma distancia entre dos tangentes trazadas por los 2 puntos más alejados de la imagen que proyecta la partícula, microscopía. Área proyectada: misma área proyectada en posición estable o aleatoria, microscopía. De Martin: misma longitud de cuerda que divide en 2 la imagen, microscopía. De tamiz: misma luz de malla cuadrada mínima, tamización.

Superficie específica: Superficie por unidad de masa (m2/g), generalmente oscilan entre 0.5-4 m2/g y se puede determinar de 3 maneras: por método indirecto, absorción de gases por medio de la ecuación de BET y por permeametria.

Factor de forma de superficie: (αs) coeficiente de proporcionalidad entre la superficie y el cuadrado de la dimensión de la partícula: s = αs * d^2.

Factor de forma de volumen: Coeficiente de proporcionalidad entre el volumen y el cubo de la dimensión de la partícula: V = αv * d^3.

Clase: Tamaño de un número determinado, una masa determinada o un volumen determinado de partículas.

Tamaño de la clase: Diferencia entre el límite superior (LS) y el límite inferior (LI).

Marca de la clase: Tamaño asignado a todas las partículas que pertenecen a la clase. La marca puede ser la media aritmética (si la distribución es normal) o la media geométrica (si la distribución es log-normal) de los límites de la clase.

Frecuencia: Ni depende de varios factores, puede ser número, masa, longitud, superficie o volumen de partículas. Relativa (fi): es cada frecuencia/frecuencia total (suma). Acumulativa: es la suma de todas las frecuencias relativas.

Polígonos de frecuencias: Resultado de la suma de los puntos medios del lado superior de cada rectángulo del histograma que se obtiene representando la frecuencia acumulativa y el tamaño de la clase. Por tamaño superior: en el eje x se coloca el límite inferior (LI) y las frecuencias se suman hacia arriba. Por tamaño inferior: se coloca el límite superior (LS) en el eje x y las frecuencias se suman hacia abajo. Para representar el LS: sigma g = X84/X50 = X50/X16 (condiciones log-normales); para el LI: sigma g = X50/X84 = X16/X50; mu g = X50.

Papel probit: En el eje y se coloca el %A en la escala interior (función de x f(x), que puede ser %frecuencia acumulativa) y los valores de C al cual si se obtiene el valor probit, el cero coincide con el 50% de la escala interior. b1 = 1/log(sigma g) (desviación estándar geométrica), b0 = (-log(mu g)/log(sigma g)) + 5, x = log(mu g).

Diámetro medio estadístico: Diámetro de una esfera que tiene una misma propiedad que el valor esperado para la muestra. Con las ecuaciones de Perrot y Kinney se puede definir también como la tendencia central de una distribución que se mide a través de los momentos de orden p y su momento respecto al origen. (d^p = sum(fi * di^p)/sum(fi)). p tiene un significado dual que depende de la propiedad de la partícula (longitud y tamaño) y de la naturaleza de la media (aritmética, armónica, geométrica). Fi es proporcional a ni * di^q, donde q puede tomar un valor desde 0-3 según la naturaleza de la distribución (número, longitud, superficie, volumen).

Fuerzas cohesivas y de fricción en sólidos granulares: Fuerzas atractivas que actúan entre partículas contiguas. Fuerzas de Van der Waals, fuerzas electrostáticas, fuerzas capilares (la humedad se absorbe en la superficie y forma puentes líquidos de unión) y fuerzas de fricción.

Propiedades de flujo: Resultado de la interacción entre la fuerza externa aplicada y las de cohesión.

Estudio geométrico de empaquetamiento: Si se aplica una fuerza externa vibratoria a las partículas, estas se movilizan y según un nuevo equilibrio ocupan un espacio menor. Se produce por reordenamiento de las partículas según un empaquetamiento más cerrado. Hay diferentes posibilidades: mayor grado de empaquetamiento en la disposición hexagonal (12 puntos, 26% espacio vacío) y menor en la cúbica (6 puntos, cerca del 48% de espacio vacío).

Densidad real: Masa entre volumen real del sólido; pr = m/Vs (picnómetro de líquido o de helio).

Densidad granular: No considera el volumen del espacio entre partículas; pg = m/(Vs + Vp).

Densidad aparente: Es la que realmente se incluye en la práctica, porque tiene en cuenta todos los volúmenes (V sólido, V poros intraparticulares, V espacio entre partículas); pa = m/(Vs + Vp + Vh).

Fracción de empaquetamiento: pa/pr.

Volumen real: Volumen que ocupa un material compacto sin poros ni vacíos.

Volumen aparente: Inverso de la densidad aparente; para su determinación ha de utilizarse el método de probeta de 250 ml con graduaciones de 2 ml.

Índice de Carr: Mediante el método de compactación se puede conocer la compresibilidad de un material, la facilidad de este para reducir su volumen cuando lo sometemos a una fuerza externa. El índice de Carr es el índice de compresibilidad, en volumen % = (V0 – V)/V0 * 100. Si es 45, muy compresible.

Modelos angulares de flujo: Para determinar el ángulo de reposo y el ángulo de vertido de un sólido. Son utilizados en ensayos de fluidez. Para considerar que un sólido fluye bien, el ángulo de reposo tiene que ser 40º significa que el sólido no posee las características de fluidez que buscamos. La determinación del ángulo de reposo se puede hacer mediante métodos estáticos, mientras que el ángulo de vertido mediante métodos dinámicos.

Flujo a través de orificios: Facilidad con la que se pone en movimiento y la velocidad con la que lo hace. Se determina el tiempo necesario para que fluya (flujo volumétrico) y/o la masa que cae en un tiempo determinado (flujo gravimétrico).

Determinación de fuerzas de cizalla: Se determina además la resistencia a las fuerzas de desplazamiento como consecuencia de la cohesión de las partículas. Concretamente, se mide la resistencia de 2 capas sucesivas de partículas de un lecho de sólido pulverulento, utilizando celdas de cizalla de varios tipos. La más utilizada es la celda de Jenicke, que tiene dos partes, y la superior se desplaza mediante un sistema mecánico, está acoplada a un receptor que mide la fuerza tangencial que es igual a la fuerza de cizalla necesaria para desplazar esta parte superior. Gráfico: fuerza tangencial y fuerza normal, aproximaciones: asimilar la cohesión al valor de la ordenada del origen (es decir, la fuerza tangencial necesaria para provocar el desplazamiento cuando la fuerza normal aplicada es 0); descomposición del espacio de las fuerzas obteniendo el círculo de Mohr que nos permite conocer el factor de flujo (si es 10 bien); ajustar los datos a una ecuación empírica ((Tau/C)^n = (sigma/T) + 1); donde según el valor de n sabemos si fluye bien (1) o mal (2).

Estabilidad: Capacidad de una determinada forma farmacéutica en un envase determinado, tanto su acondicionamiento primario como su embalaje externo, para mantener sus especificaciones químicas, físicas, microbiológicas, terapéuticas y toxicológicas.

Periodo de validez: Periodo de tiempo durante el cual se mantienen la composición y actividad de un medicamento. Oscila entre 6 meses y 5 años. En el caso de preparados extemporáneos debe fijarse además el periodo de validez del preparado que oscila entre 1 hora y 7 días.

Complejo activado: Según la teoría del complejo activado, la reacción entre las moléculas A y B transcurre a través de un complejo, X, denominado complejo activado, cuya descomposición da lugar a los productos de degradación: A + B ↔ X → P. Y la velocidad de reacción de A, -dA/dt = k’[X] = k’Ko[A][B] * (γx/γAγB). De donde concluimos que la teoría del complejo activado interpreta la constante de velocidad de reacción como producto de la constante de equilibrio del complejo activado Ko por la constante de descomposición del complejo activado k’; k = Ko * k’.

Teoría de las colisiones: Inicialmente Lewis propone que la velocidad de reacción es proporcional a la frecuencia de colisión Z, según la ecuación Z * e^(-E/RT). Arrhenius desarrolló otra ecuación que es k = A * e^(-Ea/RT), y uniendo las dos ecuaciones obtenemos una que tiene un paralelismo con la ecuación de Eyring del complejo activado: una parte está relacionada con el número de colisiones y la segunda con la probabilidad de que la colisión entre dos moléculas desemboque en una reacción entre ellas. Si linealizamos la ecuación de Arrhenius (ln(K) = ln(A) – Ea/RT) obtenemos una recta con pendiente negativa.

Vida media: Tiempo necesario para que la concentración del fármaco sea la mitad que la inicial.

Perfiles en V: Se refiere a fármacos no ionizables, no se ionizan en disolución (catálisis ácido-base).

Perfil en sigmoide: Lo sufren los medicamentos que se ionizan, pero solo en una única especie (disociación ácido-base).

Perfil en campana: Lo sufren los fármacos que se ionizan en más de una especie ionizada.

Influencia de la polaridad del disolvente: k es directamente proporcional a la constante dieléctrica del disolvente (D) e inversamente proporcional a la polaridad del disolvente (E) según la ecuación log(Kobs) = log(K_(E=infinito)) – (KZaZb/E).

Efecto salino primario y secundario: El efecto salino primario influye directamente en la fuerza iónica del medio con el coeficiente de actividad. Mientras que en el efecto salino secundario va a influir o se va a relacionar con la ionización de fármacos y especies catalíticamente activas que se producen sobre todo cuando, en el caso de ácidos y de bases débiles, los iones de disociaciones débiles van a influir no solo en el coeficiente de actividad que está relacionado con la fuerza iónica del medio, sino en si esa concentración molar de esas especies catalíticamente activas pueden influir en la degradación del fármaco en el medio del fármaco que estemos estudiando.

Ecuación de Prout-Thompkins: Se presenta según dos premisas: 1. Considera que la formación de núcleos con respecto al tiempo va a ser igual a k1 (constante de velocidad de formación de núcleos) menos k2 (constante de velocidad de desaparición de núcleos), ambas en función de la fracción de fármaco que se degrada (alfa), todo multiplicado por el número de moléculas activadas N (dN/dt = (k1 * alfa – k2 * alfa) * N). 2. La fracción de fármaco degradada con respecto al tiempo se puede poner en función del número de moléculas activadas a través de una constante de proporcionalidad k (d(alfa)/dt = k * N). Teniendo en cuenta estas y que a t0 alfa es 0 y k2 también porque no ha dado tiempo a la degradación del fármaco, podemos llegar a la conclusión de que k2 = 2 * alfa * k1, y combinando las ecuaciones anteriores e integrando, llegamos a la ecuación de P-T: ln(alfa/(1 – alfa)) = k1 * (t – t50%). Las aplicaciones de dicho modelo: descomposición térmica de sólidos por pirólisis, descomposición por irradiación de la luz visible; reacciones sólido-sólido; transiciones sólido-sólido, que son polimórficas o cristalinas.

Raíz cúbica: Es la cinética de degradación que describe los modelos topoquímicos de contracción geométrica, se explica a través de la ecuación: 1 – (1 – alfa)^(1/3) = k’’ * t.

Modelo de nucleación: La degradación se considera desde dentro de la partícula hacia fuera. Hay tres etapas: 1. Nucleación: empieza a degradarse la partícula, esto sucede porque las estructuras internas de las partículas no son homogéneas. Esta degradación puede ser espontánea, por humedad, temperatura, pulverización. 2. Aceleración: se produce en planos. 3. Finalización: puede llevar a la degradación total de la partícula o parcial, produciéndose un equilibrio entre la proporción de fármaco degradado y no degradado.

Influencia de la temperatura: Se mira aplicando la ecuación de Arrhenius k = A * e^(Ea/RT); es diferente estudiar la degradación por efecto de la temperatura en estado sólido cristalino o amorfo (la velocidad depende del tiempo de relajación molecular, y es muy relevante si la temperatura es inferior o superior a la temperatura de transición vítrea). Y humedad: Porter parte de una ecuación muy parecida a la de Arrhenius e incorpora Bh delante de Ea, donde B tiene que estar entre 0-0.2, si es 0 indica que la humedad no va a afectar a la degradación del fármaco. k = A0 * e^((Bh – Ea)/RT).

Ensayo de estabilidad: Evidencia cómo la calidad de un PA varía con el tiempo, bajo la influencia de una variedad de factores como la temperatura, la humedad y la luz. Ensayos de estrés: Se extreman las condiciones de estabilidad, el fármaco es sometido a unas condiciones de estrés térmico, húmedo o lumínico. Para ambos siempre 3 lotes, a distintas escalas: si es estabilidad de medicamento (mantenimiento de atributos de calidad – 2 escalas: piloto y laboratorio), si es estabilidad de PA (procesos de degradación química o física – 3 escalas: piloto). Ensayos del envase final y ensayos acelerados para evaluar el tipo y el material del envase.