Genética del Cáncer

El cáncer se considera una enfermedad genética, aunque no siempre es hereditaria. Esto depende de si la mutación genética afecta a una célula somática o a una célula germinal.

¿Qué es un tumor?

Un tumor es un crecimiento incontrolado de células dentro de un tejido, formando una masa irregular. Se vuelve maligno cuando afecta a la funcionalidad del tejido, por ejemplo, generando un déficit en el suministro de nutrientes, ya que las células en continua división los consumen. Un tumor maligno puede expandirse a otros tejidos, proceso conocido como metástasis.

Causas del Cáncer

La causa principal del cáncer son las alteraciones en el ADN, que provocan un crecimiento celular incontrolado.

Diagnóstico del Cáncer

El diagnóstico del cáncer se realiza mediante una biopsia.

Características del Cáncer

  • Las células pierden su forma y límites normales.
  • Forman una masa celular anormal.
  • Si atraviesan la lámina basal y entran al torrente sanguíneo para situarse en nuevos tejidos, se dice que han hecho metástasis.

Modelo del Cáncer en Etapas de Knudson

Este modelo define el cáncer como el resultado de la acumulación de mutaciones. Si las mutaciones son heredables, serán necesarias menos mutaciones para desarrollar la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de los tumores provienen de la acumulación de mutaciones somáticas (espontáneas o inducidas) a lo largo de la vida, por lo que son más comunes en edades avanzadas.

Proceso de Formación de un Tumor

  1. Una célula normal sufre su primera mutación y comienza a dividirse más rápido que las demás, transmitiendo la mutación a su descendencia.
  2. Esto aumenta las probabilidades de sufrir una segunda mutación en una de esas células progenitoras. Se pierden los controles normales de replicación y aumenta la tasa de replicación.
  3. Aumenta aún más la probabilidad de acumular más mutaciones en sucesivas divisiones, hasta que finalmente se convierte en una célula cancerígena. Estas células pierden su forma y límites normales, y son más agresivas o proliferativas.
  4. Esta célula maligna se replica y forma una masa celular anormal o irregular que desplaza a las células sanas (que se dividen más lento) y genera el tumor.

Evolución Clonal

El cáncer comienza en una célula normal que sufre una primera mutación y se divide más rápido que las demás. Su descendencia hereda la mutación. El aumento de la replicación aumenta las probabilidades de que se produzcan más mutaciones en otra célula, que a su vez las transmite a su descendencia. Se van acumulando mutaciones hasta formar una célula maligna que prolifera y desplaza a las células sanas. La tasa de evolución clonal depende de la frecuencia con la que aparecen nuevas mutaciones.

Oncogenes y Genes Supresores de Tumores

Estos genes regulan el ciclo celular (división celular o replicación). Algunos también tienen un papel en la apoptosis. Una mutación (inducida o espontánea) en estos genes puede acabar generando cáncer, ya que puede incrementar la tasa de replicación celular (hiperactivación de protooncogenes o inhibición de genes supresores) y a partir de ahí, ir acumulando mutaciones.

A. Oncogenes

  • Provienen de protooncogenes, que activan la división celular normal mediante la síntesis de factores de estimulación.
  • Una mutación en un alelo del gen tiende a ser dominante, por lo que se expresará en individuos heterocigotos para ese gen.
  • Producirán un factor estimulador celular hiperactivo que actúa sobre la célula acelerando la tasa de división, pasando a denominarse oncogenes.
  • Los virus pueden activar los protooncogenes: los incorporan a su genoma viral por recombinación, donde pueden mutar a oncogenes (con mayor probabilidad que en condiciones normales) y volver a insertarse en la célula.

B. Genes Supresores de Tumores

  • Limitan la división celular normal mediante la síntesis de factores de inhibición.
  • Una mutación en un alelo del gen tiende a ser recesiva, por lo que no se expresará en individuos heterocigotos (seguirán expresando el factor de inhibición, pero en menor cantidad). Se necesitan mutaciones en ambos alelos para que se exprese la enfermedad.
  • Dejan de producir el factor de inhibición que actúa sobre la célula acelerando la tasa de división.
  • Pérdida de heterocigosidad: Los individuos que tienen un alelo ya mutado (el otro es dominante y expresa el factor de inhibición) tienen mayor probabilidad de desarrollar una mutación en el otro alelo o que este se pierda mediante deleción.
  • Si se genera cáncer solo con un alelo recesivo mutado se denomina Haploinsuficiencia.
  • Ejemplo: El gen supresor de tumores p53 está mutado en el 75% de los tumores de colon. Este gen regula un potente inhibidor de la actividad de las CDK.
  • Genes que regulan la apoptosis: Las mutaciones pueden afectar a los genes que regulan la apoptosis (que se activa cuando hay daño en el ADN por mutación), impidiendo que la célula muera y permitiendo que prolifere con la mutación, generando un tumor.

Vías de Transducción de Señales

Estas vías intervienen en el ciclo celular. Permiten que, a partir de una señal externa, se active una cascada de reacciones intracelulares que producen una respuesta, como la transcripción, que estimula la expresión de genes. Las señales externas son hormonas y factores de crecimiento, que normalmente no pueden atravesar la membrana celular (por su tamaño o carga) y se unen a receptores en la superficie. Las alteraciones en las vías de transducción pueden generar cáncer, ya que afectan al ciclo celular.

Ejemplo: Vía de Ras

  1. La vía de Ras participa en el control del ciclo celular.
  2. Se activa por el factor de crecimiento epidérmico (EGF), que actúa como señal externa uniéndose al receptor de la superficie celular.
  3. La fracción interna del receptor cambia de conformación y se une a la proteína RAS (unida a GDP), activándola (transforma GDP en GTP).
  4. La RAS activa transforma la proteína RAF inactiva en activa, y esta a su vez activa la proteína MEC.
  5. La MEC activa la MAP kinasa, que viaja al núcleo y estimula factores de transcripción que estimulan la expresión de genes que controlan el ciclo celular, como los oncogenes.
  6. Las mutaciones en proteínas de la vía RAS pueden provocar una estimulación continua de la vía y, con ello, de la división celular por la producción constante de factores de transcripción de oncogenes.

Otros Factores que Contribuyen a la Formación de Tumores

1. Genes de Reparación de ADN

  • Los defectos en estos genes, que codifican componentes del sistema de reparación del ADN, se asocian a la aparición de tumores, así como a reordenamientos cromosómicos por cortes no reparados.
  • Ejemplo: La Xerodermia pigmentosa es una alteración del sistema de reparación por escisión de nucleótidos causada por mutágenos.

2. Genes que Regulan a la Telomerasa

  • La telomerasa se encarga de la replicación de los telómeros (extremos de los cromosomas) en células germinales (no en células somáticas, lo que limita el número de divisiones por destrucción de los cromosomas), ya que se acortan debido al posicionamiento del cebador, impidiendo que la ADN polimerasa pueda replicar los extremos.
  • Si muta el gen regulador de la telomerasa, esta puede replicar los extremos de las células somáticas, que podrán dividirse un número ilimitado de veces.

3. Genes que Promueven la Vascularización (Angiogénesis)

  • Las células mutadas con mayor tasa de replicación necesitan más aporte de O2 y nutrientes (mayor vascularización). La masa de células cancerígenas desplaza a las células sanas y afecta a su funcionalidad, robando el aporte de nutrientes.
  • En las células tumorales, los genes que producen factores de crecimiento de vasos sanguíneos están sobreexpresados, mientras que los inhibidores están poco expresados.

4. Genes que Promueven la Diseminación de Tumores (Metástasis)

  • Codifican componentes de la matriz extracelular y el citoesqueleto. Si mutan, se altera la estructura celular y se facilita la diseminación.
  • Ejemplo: La mutación del gen palladin contribuye a la metástasis de los tumores pancreáticos.

5. MicroARN

  • Tipo de ARN que participa en el silenciamiento de genes que no deben expresarse, degradando el ARNm o inhibiendo la traducción.
  • Si disminuye el miARN, aumenta la expresión de genes que deberían estar silenciados y podrían generar tumores.

6. Cambios en la Estructura de los Cromosomas

  • Algunos tumores se asocian con mutaciones cromosómicas específicas.
  • Ejemplo: La leucemia mieloide crónica se asocia con una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. La parte inferior del brazo largo de ambos cromosomas sufre una translocación. Esto puede cortar un gen o producir proteínas de fusión, que no funcionan de la misma manera que las proteínas por separado.
  • Reordenamientos cromosómicos:
    • Deleciones: pérdida de genes supresores de tumores.
    • Inversiones y translocaciones: pueden generar brechas en genes supresores de tumores, la fusión de genes que producen proteínas causantes de cáncer o el movimiento de genes a nuevas ubicaciones donde quedan bajo la influencia de diferentes secuencias reguladoras.

7. Cambios en el Número de Cromosomas

  • La inestabilidad de los cromosomas es una característica general de las células cancerosas que conduce a la pérdida o al aumento del número de cromosomas.
  • Las células con alelos mutantes de genes que codifican proteínas que tienen un papel en el punto de control del ensamblaje del huso mitótico, entran en anafase a pesar de que existan errores en dicho ensamblaje.
  • Las mutaciones de los genes que codifican partes del aparato mitótico también pueden contribuir a la segregación anormal y a las anomalías cromosómicas.
  • Ejemplo: El gen p53 tiene un papel en la duplicación del centrómero. Si no se producen las mitosis de manera normal, pueden aparecer estos problemas.

8. Virus

  • Existe evidencia de que los virus son responsables de varios tipos de cáncer en los seres humanos.
  • Ejemplo: El 95% de las mujeres con cáncer cervical está infectado por el virus del papiloma humano (HPV).
  • Los retrovirus producen cáncer al generar mutaciones y reordenamientos en los genes del hospedador y transformar a los protooncogenes en oncogenes.
  • Los virus también pueden alterar la expresión de genes del hospedador.
  • Si el provirus se inserta cerca de un protooncogen, los promotores virales pueden estimular un alto nivel de expresión del mismo.

9. Cambios en la Metilación del ADN

  • En algunos casos, el ADN de las células cancerosas está metilado en exceso (hipermetilado), pero en otros casos está metilado en defecto (hipometilado).
  • Existe la teoría de que la hipermetilación contribuye al cáncer al silenciar la expresión de genes supresores de tumores.
  • Se cree que la hipometilación contribuye al cáncer porque causa inestabilidad en los cromosomas.
  • Son procesos reversibles que pueden ser particularmente susceptibles de terapias farmacológicas.

10. Factores Ambientales

  • Aunque el cáncer es fundamentalmente una enfermedad genética, la mayoría de los casos no se hereda y muchos de ellos están influidos por factores ambientales.
  • Los factores ambientales explican las diferencias en las incidencias de tumores específicos en distintas partes del mundo.
  • Ejemplos de factores ambientales asociados con el cáncer: tabaquismo (asociación fuerte), sustancias químicas (benceno, bifenilos policlorados, benzo[a]pireno), radiaciones ionizantes, luz UV.