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Agua para Uso Farmacéutico: Producción, Calidad y Operaciones Unitarias
¿Por qué enfocarse en agua?
El agua se usa ampliamente como materia prima, ingrediente y disolvente en el procesamiento,
formulación y fabricación de productos farmacéuticos, ingredientes farmacéuticos activos (API, por sus
siglas en inglés), productos intermedios, artículos farmacopeicos y reactivos analíticos.
¿Por qué enfocarse en agua?
Podemos clasificar el agua en 2 tipos:
1.- Aguas a granel, que se producen típicamente en el lugar en el que se usan y,
2.- Aguas estériles, que se producen, envasan y esterilizan para conservar la calidad microbiana a lo largo
de su vida útil envasada
Agua para uso Farmacéutico
Para asegurar el cumplimiento de determinadas normas de calidad microbiológica y química mínimas, el agua usada en
la producción de fármacos o la que se usa como fuente de alimentación para la preparación de distintos tipos de aguas
purificadas debe cumplir los requisitos de las Reglamentaciones Básicas Nacionales relativas al Agua Potable (OMS).
1.- Desde el punto de vista químico: Los límites respecto a los tipos y cantidades de determinados contaminantes
orgánicos e inorgánicos garantizan que el agua contendrá tan solo cantidades pequeñas y seguras de las especies
químicas potencialmente objetables antes de entrar al tratamiento en la planta productiva.
2.– Desde el punto de vista microbiológico: Los requisitos microbiológicos del agua potable aseguran la ausencia de
coliformes, que si se determina que son de origen fecal, pueden indicar la presencia potencial de otros
microorganismos y virus potencialmente patógenos de origen fecal. El cumplimiento con estos requisitos
microbiológicos no descarta la presencia de otros microorganismos, que podrían considerarse indeseables si se
encontraran en el fármaco o producto formulado.
Agua Potable
Agua Purificada Estéril
Agua Purificada, envasada y esterilizada. Se emplea en:
• Preparación de formas farmacéuticas no parenterales de la farmacopea,
• Aplicaciones analíticas que requieran Agua Purificada cuando el acceso a un sistema validado de Agua Purificada no
sea práctico, cuando sólo se necesita una cantidad relativamente pequeña, cuando se requiere Agua Purificada Estéril
o cuando el Agua Purificada envasada a granel no está controlada microbiológicamente de manera adecuada
Agua para Inyección
1.- Agua Estéril para Inyección, es agua para inyección envasada y esterilizada. Se emplea en:
• Preparaciones magistrales extemporáneas recetadas,
• Diluyente estéril para productos parenterales,
• Aplicaciones en las que se indica Agua para Inyección a granel o Agua Purificada pero cuando el acceso a un sistema
de agua validado no es práctico o cuando sólo se necesita una cantidad relativamente pequeña.
• El Agua Estéril para Inyección se envasa en envases monodosis de tamaño no superior a 1 L.
Agua para uso Farmacéutico
Clase: Calificación de Sistemas de Apoyo Crítico
2.- Agua Estéril para Irrigación, es Agua para Inyección envasada y esterilizada en envases monodosis de tamaño
superior a 1 L que permitan una rápida salida de su contenido. También se puede usar en otras aplicaciones, que no
tengan especificaciones referentes a partículas, en las que se indique Agua para Inyección o Agua Purificada a granel
cuando el acceso a un sistema de agua validado no es práctico o cuando se necesitan cantidades algo mayores que las
proporcionadas como Agua Estéril para Inyección.
Agua Bacteriostática para Inyección
Es Agua para Inyección estéril a la que se le ha agregado uno o más conservantes antimicrobianos adecuados. Está
destinada al uso como diluyente en la preparación de productos parenterales, más típicamente para productos
multidosis en los que se requiere retirar parte del contenido de manera reiterada. Se puede envasar en envases
monodosis o multidosis de no más de 30 mL.
Agua Estéril para Inhalación
Es Agua para Inyección envasada y esterilizada y está destinada para uso en inhaladores y en la preparación de
soluciones para inhalación. Tiene una especificación menos estricta para endotoxinas bacterianas que el Agua Estéril
para Inyección, y por lo tanto no es adecuada para aplicaciones parenterales.
Operaciones Unitarias en el Tratamiento de Agua
Filtración
El propósito de la filtración previa también denominada filtración inicial, gruesa o de profundidad es eliminar
los contaminantes sólidos que tengan un tamaño mayor de 30 um provenientes del suministro de agua que
ingresa al sistema y proteger de las partículas a los componentes del mismo que se ubican a continuación,
dado que aquellas pueden inhibir su desempeño y acortar su vida útil.
Esta tecnología de filtración gruesa usa principalmente efectos de tamizado para la captura de partículas y
un medio de filtración de profundidad que tiene una gran capacidad de “carga sucia”.
Carbón Activo
Clase: Calificación de Sistemas de Apoyo Crítico
Los lechos de carbón activado granulado adsorben material orgánico de bajo peso molecular y aditivos
oxidantes, como por ejemplo, compuestos que contengan cloro y cloramina, eliminándolos del agua. Se usan
para lograr ciertos atributos de calidad y para proteger de ciertas reacciones a las superficies de acero
inoxidable, a las resinas y a las membranas que están a continuación en el sistema.
Las cuestiones operativas principales relativas a inconvenientes de este material corresponden a:
• Desarrollar crecimiento bacteriano,
• Posibilidad de formación de canales,
• Capacidad de adsorción orgánica,
• Velocidades de flujo de agua,
• Tiempo de contacto inadecuados,
• Incapacidad de regeneración in situ,
• Desprendimiento de bacterias, endotoxinas, productos químicos orgánicos y partículas finas de carbón
Aditivos
Los aditivos químicos se emplean en los sistemas de agua para:
(a) para controlar microorganismos mediante el uso de sustancias higienizantes como los compuestos
clorados y el ozono,
(b) para mejorar la eliminación de sólidos en suspensión mediante el uso de agentes floculantes,
(c) para eliminar compuestos clorados,
(d) para evitar el depósito de sarro sobre las membranas de ósmosis inversa,
(e) para ajustar el pH y lograr una eliminación más efectiva de compuestos que contienen amoníaco y carbonatos
mediante ósmosis inversa.
Estos aditivos no constituyen “sustancias agregadas” en tanto se eliminen mediante etapas de
procesamiento posteriores o mientras estén ausentes de alguna otra manera del agua terminada.
La desionización (DI) y la electrodesionización continua (EDIC) son métodos eficaces para mejorar los
atributos de calidad química del agua mediante la eliminación de cationes y aniones.
1.- Los sistemas de DI tienen resinas cargadas que requieren una regeneración periódica con un ácido y una
base.
Usualmente, las resinas catiónicas se regeneran empleando ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, que
reemplazan los iones positivos capturados con iones hidrógeno.
Las resinas aniónicas se regeneran con hidróxido de sodio o de potasio, que reemplazan los iones negativos
capturados con iones hidróxido. Debido a que las endotoxinas libres tienen carga negativa, se produce algo de
eliminación de endotoxinas ocasionada por la resina aniónica.
Ambos regenerantes químicos son biocidas y ofrecen una medida de control microbiano.
La resina de intercambio catiónico, tiene como grupo funcional sustituyentes de ácido sulfónico anclados en los
que los iones de hidrógeno móviles (en realidad hidronio H3O+) pueden intercambiarse con otros cationes. El
resultado es una absorción de cationes por la resina fijada espacialmente y una liberación de iones de
hidrógeno.
Las resinas de intercambio aniónico, que al igual que las resinas de intercambio catiónico existen de varios
tipos, utilizan grupos amina cuaternarios fijados espacialmente asociados con iones hidroxilo móviles. A medida
que los intercambiadores de aniones adquieren los aniones, se liberan iones hidroxilo
El sistema de EDIC
combinación de resina mixta, La resina actúa como un conductor de electricidad que permite que el potencial eléctrico impulse los
cationes y aniones capturados a través de la resina y las membranas apropiadas para concentrarlos y
eliminarlos en la corriente de agua de desecho
Los problemas específicos relativos a las unidades de desionización incluyen:
• La frecuencia y completitud de la regeneración,
• La formación de canales causada por la aglomeración de partículas de resina provocada por la
formación de biopelículas,
• La lixiviación de material orgánico desde resinas nuevas,
• El logro de una separación completa de las resinas para regeneración del lecho mixto y la
contaminación por el aire al mezclar las resinas (lechos mixtos).
Ósmosis Inversa
Las unidades de ósmosis inversa (OI) emplean membranas semipermeables. Los “poros” de las membranas
de OI son en realidad espacios intersegmentales entre las moléculas del polímero
Ultrafiltración
La ultrafiltración es una tecnología que se usa muy a menudo en los sistemas de agua para uso farmacéutico
para eliminar endotoxinas de una corriente de agua.
Filtración de Carga Modificada
Los filtros de carga modificada son por lo general filtros de retención microbiana que se han sometido a un
tratamiento durante su fabricación para que tengan una carga positiva en su superficie. La filtración de retención
microbiana se describe en un apartado posterior, pero la característica significativa de estas membranas es su
carga electrostática superficial.
Tales filtros con carga pueden reducir los niveles de endotoxinas existentes en los fluidos que los atraviesan
mediante adsorción (debido a la carga negativa de las endotoxinas) en la superficie de las membranas.
Filtración de Retención Microbiana
En esta última aplicación, generalmente se considera que los filtros de grado de esterilización tienen un tamaño de poro
nominal de 0,2 ó 0,22um. Esta clasificación bastante arbitraria está asociada a filtros que tienen la capacidad de retener en la
prueba de desafío un alto nivel de un inóculo especialmente preparado de Brevundimonas (anteriormente Pseudomonas)
diminuta
Luz UV
Con emisiones intensas a longitudes de onda de aproximadamente 185 nm (así como también a 254 nm), las
lámparas UV a presión media han demostrado utilidad para la destrucción de los desinfectantes que contienen
cloro usados en el agua de alimentación, así como para las etapas intermedias del tratamiento previo del agua.
Las altas intensidades de estas longitudes de onda solas o en combinación con otros higienizantes por oxidación,
como por ejemplo el peróxido de hidrógeno, se han usado para hacer descender los niveles de COT en los
sistemas de distribución recirculantes
Destilación
Purificación química y microbiana por vaporización térmica, eliminación
Para la destilación, se debe tener en consideración la eliminación previa de la dureza del agua y las impurezas
silíceas que pueden contaminar o corroer las superficies de transferencia de calor así como la eliminación previa de
aquellas impurezas que podrían volatilizarse y condensarse junto con el vapor de agua.
A pesar de la percepción general, incluso el mejor proceso de destilación no puede proporcionar la eliminación
absoluta de los iones y endotoxinas contaminantes
Tanques de Almacenamiento
Se necesita tener en cuenta el diseño y las condiciones de operación para impedir o reducir al mínimo el
desarrollo de biopelículas, minimizar la corrosión, ayudar a usar la higienización química de los tanques y
proteger la integridad mecánica
Distribución
flujo continuo de agua en la cañería por medio de la
recirculación.
El uso de sistemas o segmentos de sistemas de un solo sentido, sin salida o no recirculantes debe evitarse
siempre que sea posible. Si no fuera posible, estos sistemas se deben purgar periódicamente y realizar un
seguimiento con más detenimiento.
Distribución
Los componentes y las líneas de distribución deben tener una pendiente y estar equipados con puntos de
drenaje, de modo que el sistema pueda vaciarse por completo.
En los sistemas de distribución de acero inoxidable donde el agua circula a temperaturas altas, se deben evitar las
vías muertas y las condiciones de flujo bajo, y los puntos de conexión con válvulas deben tener una relación de
longitud con respecto al diámetro de seis o menor.
Materiales de Instalación
La instalación de válvulas debe hacerse a una altura tal que favorezca el drenaje por gravedad.
Los soportes de las cañerías se deben instalar de forma que confieran pendientes apropiadas para el drenaje y
estar diseñados para dar soporte a la cañería adecuadamente aun en las condiciones térmicas y de flujo más
adversas. Los métodos de conexión de los componentes del sistema incluyendo unidades de operación, tanques y
cañerías de distribución requieren una atención cuidado
sa para excluir problemas potenciales.
Las soldaduras de acero inoxidable deben proporcionar juntas confiables que posean superficies internas lisas y
exentas de corrosión
Materiales de Instalación
Los materiales plásticos se pueden fundir (soldar) en algunos casos y también requieren superficies internas lisas y
uniformes.
Se deben evitar los adhesivos y los disolventes puesto que los mismos pueden potencialmente producir vacíos y
sustancias extraíble
Los materiales plásticos se pueden fundir (soldar) en algunos casos y también requieren superficies internas lisas y
uniformes.
Se deben evitar los adhesivos y los disolventes puesto que los mismos pueden potencialmente producir vacíos y
sustancias extraíbles
Calificación de Sistemas de Producción de Agua
Calificación de Instalación (IQ)
Clase: Calificación de Sistemas de Apoyo Crítico
La ejecución de IQ suele adoptar la forma de listas de verificación que verifican componentes o detalles críticos
para el estado validado del equipo.
Confirmación de elementos de diseño, como materiales de construcción, acabados de superficies, mapas de
soldadura y documentos de inspección, inventarios de equipos importantes (bombas, filtros, luces
ultravioleta, válvulas de control, etc.), listas de instrumentos de proceso, conexiones de servicios públicos
(incluidos drenajes) y otros.
Al desarrollar estas hojas de verificación de IQ, primero se deben identificar los componentes individuales,
como en la descripción del sistema o en una lista completa de equipos.
Esta documentación debe concentrarse en el proceso y los componentes que son críticos para el control del
proceso. Centrar las listas de verificación en estos ayudará a limitar el alcance del trabajo requerido en la
validación.
Calificación de Operación (OQ)
Cuando se ha verificado que la instalación del conjunto del equipo es correcta, es posible realizar la
documentación OQ del sistema.
El sistema debe limpiarse cuidadosamente y eliminarse todos los restos de construcción para minimizar
cualquier posibilidad de contaminación o corrosión. Una vez finalizada la limpieza, se debe poner en marcha el
equipo y comprobar cuidadosamente su correcto funcionamiento. El propósito es demostrar que cada
componente del sistema funciona.
Calificación de Desempeño (PQ)
El propósito del protocolo PQ es proporcionar pruebas rigurosas para demostrar la efectividad y
reproducibilidad del sistema total e integrado.
Se prueban los puntos de ajuste, las secuencias de control y los parámetros operativos del sistema.
El proceso es desafiado repetidamente para proporcionar un desempeño consistente.
Todos los criterios de aceptación deben cumplirse en las condiciones de proceso del “peor de los casos”.
Cuando ocurren fallas, deben identificarse y corregirse. Se deben repetir las pruebas para garantizar la
eliminación de las causas del fallo.
Fases de Calificación del Sistema de Producción de Agua
La validación de los sistemas de agua debe constar de al menos tres fases:
Fase 1: fase de investigación;
Fase 2: control a corto plazo;
Fase 3: control a largo plazo.
Fase1.
• Se debe dedicar un período de prueba de 2 a 4 semanas a monitorear intensivamente el sistema.
• Durante este período, el sistema debe funcionar continuamente sin fallas ni desviaciones en el rendimiento.
Los siguientes procedimientos deben incluirse en el enfoque de prueba:
• Realizar pruebas químicas y microbiológicas de acuerdo con un plan definido.
• Tomar muestras del agua de alimentación entrante para verificar su calidad.
• Tomar muestras después de cada paso del proceso de purificación diariamente.
• Tomar muestras en cada punto de uso y en otros puntos de muestreo definidos diariamente.
• Desarrollar rangos operativos apropiados.
• Desarrollar y finalizar operaciones, limpieza, desinfección y mantenimiento. procedimientos.
• Demostrar la producción y entrega del agua producida en la cantidad y calidad requerida.
• Usar y perfeccionar los procedimientos operativos estándar (POE) para la operación, mantenimiento,
higienización y resolución de problemas.
Mantenimiento y Monitoreo del Sistema
Mantenimiento del Sistema de Producción de Agua
Se debe establecer un programa de mantenimiento preventivo que asegure que el sistema de agua permanece en
un estado de control. El programa debe incluir
1.- Procedimientos para operar el sistema:
2.- Programas de seguimiento de los atributos de calidad críticos y de las condiciones operativas
3.- Un programa periódico de higienización
4.- El mantenimiento preventivo de los componentes
5.- El control de cambios en el sistema mecánico y las condiciones de funcionamiento
Condiciones de Muestreo
Se debe realizar un seguimiento a los sistemas de agua con la debida frecuencia para asegurar que el sistema está
bajo control y que continúa produciendo agua de calidad aceptable.
Se deben tomar muestras en sitios representativos dentro del sistema de procesamiento y distribución del agua.
La frecuencia del muestreo se debe establecer basándose en los datos de validación del sistema y debe cubrir las
áreas críticas incluyendo los sitios de las operaciones unitarias
Tipos de Pruebas
1.- Química
Las dos tecnologías analíticas contemporáneas usadas son el COT y la conductividad.
La prueba de COT reemplazó la prueba de Sustancias Oxidables que principalmente apuntaba a
contaminantes orgánicos. (Carbono Orgánico Total ). Límite de aceptación 500ppb.
Una prueba de Conductividad de múltiples etapas que detecta contaminantes iónicos (la mayoría
inorgánicos) reemplazó, con la excepción de la prueba de metales pesados, todas las pruebas químicas
inorgánicas (es decir, Amoníaco, Calcio, Dióxido de carbono, Cloruros, Sulfatos). Conductividad del Agua,
Agua a Granel .
Microbiológicas
La principal fuente exógena de contaminación microbiana del agua para uso farmacéutico a granel es el agua
fuente o de alimentación.
La calidad del agua de alimentación debe reunir, como mínimo, los atributos de calidad del Agua Potable, para la
cual se reglamenta el nivel de coliformes.
Pueden estar presentes en el agua que ingresa una amplia gama de otros microorganismos, principalmente
bacterias Gram negativas. Estos microorganismos pueden poner en riesgo los pasos de purificación posteriores.
Las operaciones unitarias pueden ser una fuente importante de contaminación microbiana endógena. Los
microorganismos presentes en el agua de alimentación pueden adsorberse en los lechos de carbón, las resinas
desionizantes, las membranas de los filtros y otras superficies de las operaciones unitarias e iniciar la formación de
una biopelícula. Otra fuente de contaminación microbiana endógena es el sistema de distribución en sí. Los
microorganismos pueden formar colonias en la superficie de las cañerías, las soldaduras ásperas, los rebordes mal
Endotoxinas
Las endotoxinas son lipopolisacáridos que se encuentran en la envoltura celular externa a la pared celular de las
bacterias Gram negativas, de la que se desprenden. Las bacterias Gram negativas forman fácilmente biopelículas
que pueden convertirse en una fuente de endotoxinas en las aguas para uso farmacéutico.
Las endotoxinas pueden presentarse como grupos de moléculas de lipopolisacáridos asociadas a microorganismos
vivos, a fragmentos de microorganismos muertos, o a la capa mucosa de polisacáridos que rodea las bacterias de la
biopelícula, o como moléculas libres.
Los niveles de endotoxina pueden reducirse al mínimo controlando la entrada de endotoxinas libres y
microorganismos en el agua de alimentación y reduciendo al mínimo la proliferación microbiana dentro del
sistema.
