Antineoplásicos Vegetales: Una Perspectiva General

El reino vegetal ha proporcionado valiosos antineoplásicos, incluyendo los alcaloides de la vinca (vinblastina y vincristina), derivados de Camptotheca acuminata (irinotecan, topotecan), derivados de la podofilotoxina y el taxol, extraído de Taxus brevifolia.

Podofilotoxina

La podofilotoxina es un veneno mitótico aislado del podófilo, demasiado irritante para uso clínico directo. En los años 70, se desarrollaron derivados semisintéticos a partir de la epipodofilotoxina, como el etopósido y el tenipósido, antitumorales menos tóxicos y ampliamente utilizados en la práctica clínica.

FIG. 1

Aunque la podofilotoxina inhibe la polimerización de la tubulina, el etopósido y el tenipósido inhiben la ADN-topoisomerasa, demostrando que la semejanza estructural no siempre implica el mismo efecto biológico.

Alcaloides de la Vinca

Los extractos de Vinca pervinica de Madagascar se han utilizado en la medicina popular durante siglos. De su extracto se aislaron dos alcaloides: la vinblastina y la vincristina, químicamente similares pero con perfiles farmacológicos y toxicológicos diferentes.

La vinblastina es un alcaloide doble formado por la unión de dos unidades: una dihidroindólica (indolina) llamada vindolina, y otra indólica relacionada con la catarantina, derivada de la carbometoxi-cleavamina. La vincristina se diferencia por la oxidación del N-metilo a N-formilo. Ambas se caracterizan por tener un ciclo nonaatómico fusionado con el indol.

FIG. 2

Derivados semisintéticos son la vindestina, con una amida en la parte vindolina desacetilada, y la vinorelbina, obtenida a partir de la anhidrovinblastina, que se distingue por tener un ciclo octaatómico.

Estos alcaloides actúan sobre la tubulina e inhiben su polimerización a microtúbulos, impidiendo la formación del huso mitótico y bloqueando la división celular.

La vinblastina tiene un fuerte efecto leucopénico, mientras que la vincristina apenas deprime la médula ósea, aunque produce parestesias y debilidad muscular. En forma de sulfatos, se emplean en la terapia de linfomas, leucemias y otros cánceres.

Los alcaloides de la vinca representan a nivel mundial el 10% de los antitumorales citotóxicos. Los alcaloides podofilotoxina y colchicina forman complejos con la tubulina e interfieren en la polimerización a los microtúbulos, bloqueando la mitosis y la proliferación celular. Contrariamente, los taxanos bloquean la mitosis porque impiden la despolimerización de los microtúbulos.

Camptotecina

La camptotecina es un alcaloide de la corteza y madera del árbol Camptotheca acuminata, originario de China.

FIG. 3

Tiene una estructura pentacíclica formada por un fragmento pirrolo(3,4-b)quinoleína (ciclos A, B, C), un motivo indolizina (C, D) y un δ-lactámico (E) con un centro quiral (en C4) de configuración S, con un hidroxilo terciario.

Los ensayos con la camptotecina comenzaron con la sal sódica soluble de la lactona abierta, pero se abandonaron por su toxicidad a nivel de la vejiga urinaria. Posteriormente, se reinvestigó por su actividad específica como inhibidor de la topoisomerasa I.

Sus derivados semisintéticos, irinotecan y topotecan, como hidrocloruros, son solubles en agua y se utilizan en clínica para el tratamiento del cáncer colorrectal, de ovario, etc.

Taxol (Paclitaxel)

Aunque el tejo europeo contiene sustancias muy tóxicas, los compuestos aislados del tejo del Pacífico Taxus brevifolia, conocidos como taxanos, son importantes agentes antitumorales. El prototipo de taxano, paclitaxel (TAXOL), fue aislado con considerable dificultad debido a su baja concentración en la corteza del árbol y su dificultad para cristalizar, lo que resulta en bajos rendimientos.

Semisíntesis del Paclitaxel

FIG. 4

El taxol posee un mecanismo de acción original, ya que se enlaza a la tubulina de forma que los microtúbulos del huso mitótico son resistentes a la despolimerización, volviéndose rígidos y provocando la muerte celular durante la mitosis.

El paclitaxel es un diterpeno con un esqueleto tricíclico de 6-8-6 eslabones formado por 14 átomos de carbono, de los cuales 9 son estereogénicos. Es el éster de la baccatina con la (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina (ácido N-benzoil-3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropiónico).

El suministro de taxol se resolvió mediante la transformación semisintética de la 10-desacetilbacatina, precursor no citotóxico aislado de las hojas del tejo europeo Taxus baccata, conífera de muy lento crecimiento y muy longeva, que da mucho mayor rendimiento.

Se desarrolló un proceso de síntesis en el que, después de proteger selectivamente las funciones alcohólicas en C7 (con cloruro de trietilsililo) y C10 (con anhídrido acético), se hace reaccionar el alcóxido en C13 con la (2R,3S)-N-benzoil-azetidinona señalada, β-lactama precursora cíclica de la cadena lateral.

Posteriormente, surgió otro método que introduce la cadena lateral esterificando el hidroxilo en C13 de la 10-desacetilbacatina con (2R,3S)-N-benzoilfenilisoserina.

Se encontró un intermediario, el t-butoxicarbonil derivado en el átomo de N de la cadena lateral (t-butiléster de N-carboxi-3-fenilisoserina), que es ligeramente más potente que el paclitaxel, y que se denomina docetaxel.

FIG. 5

El paclitaxel es una molécula muy grande y lipofílica, prácticamente insoluble en agua. Se usa formulado en emulsión en aceite de ricino polietoxilado, que contiene 50% de etanol anhidro. Es necesario prefundirlo lentamente para evitar neutropenia. El docetaxel es un poco más hidrosoluble que el paclitaxel, y se formula vehiculado en polisorbato 80.

Los taxanos se enlazan a la tubulina, promueven la formación de haces de microtúbulos resistentes a la despolimerización, con la consiguiente paralización de la mitosis.

Ambos taxanos destacan por su actividad sobre tumores sólidos, como en el cáncer de ovario, mama, pulmón no microcítico…

Relación Estructura-Actividad (REA)

  • La estructura en su conjunto es indispensable. La parte superior puede ser modificada sin pérdida sustancial de actividad (la reducción del grupo carbonilo aumenta ligeramente la actividad).
  • En la parte inferior está situada la fracción hidrofóbica, que no puede ser sustituida por grupos hidrofílicos. El anillo taxano, el oxetano y la función éster en C13 son intocables.
  • La cadena lateral necesariamente es de configuración 2R,3S.

Se descubrieron tres familias con mecanismo similar al del taxol: tres de origen marino (sarcodictinas, discodermolidas y laulimalidas), y una de mixobacterium (epotilonas), todas con estructuras muy complicadas.

El Cóchico (Colchicina)

Deriva del Colchicum autumnale y sus alcaloides se encuentran en las semillas y bulbos.

FIG. 6

Por su efecto antimicótico, la colchicina y la demecolcina (otro alcaloide) se propusieron para el tratamiento paliativo de la leucemia mielocítica crónica, pero no se usan en clínica porque las dosis terapéuticas son cercanas a las tóxicas. La colchicina es muy eficaz frente a ataques agudos de gota, aunque es muy tóxica y con escaso margen de manejabilidad, provocando reacciones adversas gastrointestinales.