Generación de Diversidad Inmunitaria

Los linfocitos son células del sistema inmunitario que tienen la capacidad de reconocer una gran variedad de antígenos (Ag). Esta capacidad se debe a la enorme diversidad de sus receptores de antígenos: las inmunoglobulinas (Ig) en los linfocitos B y los receptores de células T (TCR) en los linfocitos T. A pesar de las diferencias estructurales y moleculares entre estos receptores, el proceso de generación de su variabilidad es prácticamente el mismo.

El repertorio de anticuerpos se refiere a la suma total de anticuerpos que un individuo puede producir. El origen de esta enorme variabilidad radica en la organización y recombinación de los genes que codifican para las cadenas ligeras y pesadas de las Ig y los TCR.

1. Diversidad Asociada a Linfocitos B

1.1 Diversidad de Segmentos Génicos que Codifican Ig

Las Ig están formadas por la combinación de una cadena ligera y una cadena pesada. Los genes que codifican para estas cadenas se encuentran en tres loci diferentes:

  • Locus de la cadena pesada: cromosoma 14
  • Locus de la cadena ligera: cromosomas 2 y 22

Dentro de cada locus, existen genes C que codifican para las regiones constantes de las cadenas ligeras y pesadas. Además, existen múltiples segmentos génicos que codifican para las regiones variables de estas cadenas.

  • Locus de la cadena pesada: Contiene segmentos V (variable), D (diversidad) y J (unión) que codifican para la región variable de la cadena pesada.
  • Locus de la cadena ligera: Contiene segmentos V y J que codifican para la región variable de la cadena ligera, y un solo segmento C que codifica para la región constante.

La existencia de múltiples segmentos génicos V, D y J, que se reordenan de forma aleatoria durante el desarrollo de los linfocitos B, es el principal mecanismo de generación de la diversidad de los BCR.

1.2 Recombinación Somática

Durante el desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea, los segmentos V, D y J se yuxtaponen mediante un proceso llamado recombinación somática. Este proceso implica el corte y empalme del ADN, y es llevado a cabo por enzimas llamadas recombinasas. La recombinación somática es un proceso aleatorio, lo que significa que cada linfocito B produce una combinación única de segmentos V, D y J.

1.3 Control de la Recombinación Somática

La recombinación somática está dirigida por secuencias de ADN específicas llamadas señales de recombinación, que flanquean los segmentos génicos V, D y J. Estas señales son reconocidas por las recombinasas, que cortan y empalman el ADN en los lugares correctos.

1.4 Diversidad de Unión

Además de la recombinación somática, existe otro mecanismo que contribuye a la diversidad de los BCR: la diversidad de unión. Este mecanismo se basa en la imprecisión de las recombinasas al cortar y empalmar el ADN. Durante la recombinación, se pueden añadir o eliminar nucleótidos al azar en las uniones entre los segmentos V, D y J. Estos nucleótidos adicionales, llamados nucleótidos N, modifican la secuencia de aminoácidos de la región variable de la Ig, aumentando aún más su diversidad.

1.5 Exclusión Alélica

Cada linfocito B hereda dos copias de cada gen de Ig, una de cada progenitor. Sin embargo, cada linfocito B solo expresa una versión de la cadena pesada y una versión de la cadena ligera. Este fenómeno se conoce como exclusión alélica y asegura que cada linfocito B produzca un solo tipo de Ig, con una única especificidad antigénica.

1.6 Hipermutación Somática

Una vez que un linfocito B ha sido activado por un antígeno, puede experimentar un proceso llamado hipermutación somática. Este proceso introduce mutaciones puntuales en los genes que codifican para la región variable de la Ig. Algunas de estas mutaciones aumentan la afinidad de la Ig por el antígeno, mientras que otras la disminuyen. Los linfocitos B que producen Ig con mayor afinidad por el antígeno son seleccionados para sobrevivir y proliferar, en un proceso llamado maduración de la afinidad.

Eliminación de Linfocitos B Autorreactivos

El proceso aleatorio de generación de diversidad de los BCR puede dar lugar a la producción de linfocitos B que reconocen antígenos propios. Estos linfocitos B autorreactivos son potencialmente peligrosos, ya que pueden desencadenar enfermedades autoinmunes. Para evitarlo, el sistema inmunitario ha desarrollado mecanismos para eliminar o inactivar estos linfocitos.

Tolerancia Central

La tolerancia central se produce en la médula ósea durante el desarrollo de los linfocitos B. Los linfocitos B inmaduros que reconocen antígenos propios con alta afinidad son eliminados o inactivados. Este proceso se conoce como selección negativa y se lleva a cabo mediante dos mecanismos principales:

  • Apoptosis: Los linfocitos B que reconocen antígenos propios multivalentes, como los antígenos de los grupos sanguíneos, son eliminados por apoptosis.
  • Anergia: Los linfocitos B que reconocen antígenos propios solubles con baja afinidad son inactivados, entrando en un estado de anergia.

Tolerancia Periférica

Los linfocitos B potencialmente reactivos que no son eliminados en la médula ósea pueden serlo en la periferia por distintos mecanismos.




2. Diversidad asociada a linfocitos t

Los genes que codifican el TCR tienen múltiples versiones

Los linfocitos T portan un receptor específico para el antígeno TCR/CD.

TCR molécula de membrana constituida por dos cadenas heterodiméricas.

Según estas se definen dos tipos de TCR  o 

Millones de linfocitos T diferentes  gran variedad de antígenos.

Prácticamente los mismos mecanismos de variabilidad que linfocitos B.

Las regiones variables de los genes que codifican para TCR, TCR, TCR y TCR están codificadas en pequeños segmentos VDJ que deben ensamblarse para generar una región variable funcional.


El proceso se realiza durante la maduración de los timocitos en el timo.

De estos segmentos hay diferentes versiones  TCR de cada linfocito T expresará aleatoriamente cualquiera de ellas.

Este fenómeno es el primer responsable de la diversidad de los TCR.

1 Diversidad de segmentos génicos


Mecanismos por los que se genera la diversidad del TCR:

2) Recombinación somática

Múltiples versiones de los segmentos V, D, J y C en los genes de las cadenas TCR. Mediante recombinación somática los timocitos unen aleatoriamente diferentes versiones de V, D y J para generar cada dominio variable.

Ej: TCR  75 versiones V, 2 de D, 12 de J y 2 de C= 3600 cadenas posibles.

3) Imprecisión en las uniones de los segmentos de ADN

De las regiones VDJ.

La doxirribonucleotidil transferasa se expresa en los timocitos y añade NUCLEÓTIDOS N al azar entre los segmentos V, D y J.

En algunos casos incluso se eliminan segmentos al azar o se producen uniones VJ.

4) El reordenamiento del TCR también induce la transcripción de sus genes produciéndose un transcrito primario que será procesado y traducido.

La traducción a ARN lleva a la expresión de una molécula de TCR única en la superficie del linfocito ( o )

5) La unión de las dos cadenas que constituyen el receptor ( o ) aumentan la diversidad.

Ejemplo: 3600 TCR + 3600 TCR = + 12 millones de TCR sin contar con la diversidad por la flexibilidad de unión VDJ.

No generan diversidad adicional por hipermutación somática


Linfocitos B  reconocen Ag solubles

Linfocitos T  sólo reconocen péptidos presentados por moléculas MHC

Muchos TCR generados al azar no serán funcionales por no poder reconocerlas.

15 15 especificidades


En el timo se seleccionan positivamente sólo una parte (reconocen MHC)

Se eliminan los timocitos potencialmente autorreactivos.