El Sistema del Complemento

Introducción

El sistema del complemento es un conjunto de proteínas séricas que desempeñan un papel crucial en la inmunidad innata y adaptativa. Su activación a través de una cascada enzimática conduce a la lisis celular, la opsonización de patógenos y la inflamación.

Vías de Activación del Complemento

Vía Clásica

La vía clásica se activa por la unión de anticuerpos (IgG o IgM) a antígenos en la superficie de un patógeno. Esta unión desencadena una serie de eventos que culminan en la formación de la convertasa C3, un complejo enzimático que escinde la proteína C3 en C3a y C3b.

Vía Alternativa

En el caso de la vía alternativa, la C3 convertasa se genera sin necesidad de la presencia de anticuerpos. Esta convertasa actúa esencialmente sumándose a la convertasa clásica y proporciona la mayoría de los fragmentos C3b ligados a los patógenos. Lo que distingue a ambas convertasas es que esta última utiliza el producto de la reacción enzimática sobre el C3 para formar uno de los componentes del enzima (C3b).

En la vía alternativa, el C3b se produce constantemente en pequeñas cantidades por la C3 convertasa de la fase fluida que se genera a expensas de la hidrólisis espontánea del enlace tioéster de C3, pero no tiene efectos perniciosos debido a que se hidroliza a una forma inactiva en fracciones de segundo.

El proceso sería como sigue:

  • En condiciones normales, el factor C3 se combina con una molécula de agua para formar el C3(H2O) o C3i. Este complejo se une en la fase fluida al factor B (similar al factor C2 de la vía clásica), para formar el C3(H2O)B.
  • Unido al anterior, el factor B es susceptible a la acción del factor D, que lo rompe en Ba y Bb, factor, este último que queda unido al complejo C3(H2O) para formar el C3(H2O)Bb, que es un factor muy lábil, y que para estabilizarse necesita unirse al factor P (Properdina).
  • De esta forma, el factor C3Bb, unido a la properdina (C3BbP) conforma la C3 convertasa de la vía alternativa y que, al igual que la C3 convertasa de la vía clásica, puede escindir el C3 en C3a y C3b.
  • El factor C3b se puede unir a las membranas celulares, captando más factor B y amplificando el proceso.

Cuando no existe infección, este proceso se produce de forma constante y las pocas moléculas de C3b no inactivadas por la segunda hidrólisis, se fijan a la superficie de las células propias.

En las células propias existe un mecanismo de control para que esta vía no se dispare y se produzca la lisis de esas células. Este mecanismo está mediado por ácido siálico y el denominado Factor H (veremos en el apartado de regulación). El Factor H no es un componente de membrana sino que se une al ácido siálico, hace que el factor H ataque al componente c3b inhibe su asociación

La siguiente fase de esta vía es similar a la mencionada anteriormente para la vía clásica. La C3 convertasa actúa sobre el C3, escindiéndolo y dando lugar al complejo C3BbP3b, que es la C5 convertasa de la vía alternativa. En este factor confluyen ambas vías y con su formación tiene lugar el inicio de la siguiente fase de actuación del Complemento que es la fase lítica.

Finalmente hay que destacar, que además de su forma de activación particular, la vía alternativa supone un mecanismo de amplificación del sistema del complemento iniciado a través de la vía clásica ya que las moléculas generadas por la vía clásica se activan, a partir de ahí tanto por la vía clásica como por la vía alternativa.

El C3 tanto si hay infección o no sufre una hidrólisis espontánea en C3a y c3b, que rápidamente son activados. Cuando C3b está fijado a la superficie se une al factor B.

  • El Factor B se une a C3b y se torna sensible a la proteólisis por el factor D, generándose Ba y Bb. Bb, asociado con C3b, conforma la Convertasa de C3 de la vía alternativa (C3bBb). En Bb reside la actividad proteolítica responsable de la escisión de C3.
  • El Factor D (serinoproteasa) activa proteolíticamente al factor B, una vez que se ha unido al C3b, dando lugar a la conformación de Ba y Bb. Bb permanece asociado con C3b.
  • La Properdina se une a la Convertasa de C3 y C5 de la vía alternativa y las estabiliza. Pertenece a la inmunidad innata, siempre activada (atemporal).
Escisión y fijación de C3b
Estabilización de C3 convertasa
Proceso de amplificación de C3b
Formación C5 convertasa vía alternativa C3

Vía de las Lectinas

La vía de las lectinas se activa por la unión de la lectina de unión a manosa (MBL) a carbohidratos presentes en la superficie de los patógenos. Esta vía es similar a la vía clásica en su mecanismo de acción.

Regulación del Sistema del Complemento

Hasta aquí hemos visto, como se produce la activación, y las condiciones que tienen que ocurrir, formación de IC, para la vía clásica penetración de microorganismos para la vía alternativa y la vía de las proteínas de fase aguda y el proceso final que da lugar a la destrucción final de la célula. Sin embargo, es necesario que existan ciertos mecanismos reguladores que frenen la cascada del complemento una vez que esta no es necesaria. En caso contrario la activación incontrolada del complemento pudiera llevar a la formación del CAM sobre los tejidos propios y a la formación exagerada de mediadores inflamatorios, que serían altamente perjudiciales.

Mecanismos Reguladores

La eficacia del complemento depende en gran medida de su capacidad de distinguir lo propio de lo no propio, y de permitir que la unión de los factores C4b y C3b, para que la formación de las C3 y C4 convertasas se efectúe sobre la superficie de las células extrañas y no sobre las propias. Para ello este sistema dispone de mecanismos reguladores para activarse solamente en los casos necesarios. Hay que recordar en este aspecto, que la vía alternativa presentan una activación espontánea, a bajo nivel, que obliga a controlar que la misma no se dispare sobre las membranas de las células propias, y evitar las graves consecuencias que ello acarrea, es decir estas proteínas permiten que el complemento distinga entre lo propio y lo extraño. Asimismo también son necesarios mecanismos de control, que frenen, e inactiven la vía una vez que la infección ha sido controlada.

El conjunto de las proteínas que intervienen en estos procesos de control, se conocen como proteínas reguladoras del complemento, y actúan a diferentes niveles para la inhibición tanto de la vía clásica, de las proteínas de fase aguda como la alternativa.

El modo de acción es de forma general, por competencia directa con los factores activadores. De este modo si en esa competición “ganan” los factores inhibidores, la activación se detiene. Si por el contrario “ganan” los factores activadores el proceso prosigue. La acción la ejercen, como hemos mencionado, inhibiendo o desactivando el sistema del complemento en diversos puntos clave:

  • A nivel del C1
  • A nivel de la formación de las C3 y C5 convertasas
  • A nivel de formación del Complejo de ataque a la membrana
  • Inhibidores de anafilotoxinas

Por ejemplo en individuos con déficits en estos factores, la balanza se inclina hacia el proceso de activación y los sujetos suelen sufrir el denominado Síndrome hemolítico-urémico.

Ø Proteínas reguladoras del complemento
§ Proteínas de membrana:
  • MCP (proteína cofactor de membrana)
  • DAF (factor acelerador de la degradación)
  • CR1
  • CD59
  • Agrupina
§ Proteínas séricas:
  • Factor I
  • Factor H
  • C4BP (proteína fijadora de C4)
  • C1 Inhibidor
  • Vitronectina
Proteínas de membrana

..MCP (CD46): se une a C4b y C3b haciéndolos susceptibles al factor I.

Se encuentra unido a la membrana de muchos tipos celulares excepto eritrocitos, faltando en la membrana de los microorganismos por lo que contribuye a la activación selectiva del complemento sobre la superficie de estos últimos. decir es la forma por la que el sistema del complemento distingue entre LO PROPIO y LO NO PROPIO. Es capaz de unirse a C3b y C4b, impidiendo la unión de C2a y del factor B., así como también es capaz de inactivar las convertasas ya formadas. Por su parte la unión de MCP a C3b y C4b, hace a estos susceptibles del ataque del Factor I que los inactiva.

§ DAF: desplaza a Bb desde C3b y C2a desde C4b depositados sobre la superficie de las células propias inhibiendo la interacción de C4b con C2 y de C3b con B. Está unida a las células propias.

§ CR1 (CD35): se une al C3b y al C4b inhibiendo formación de la C3 convertasa de ambas vías. Permite la acción del factor I. De esta manera su modo de acción es idéntico a MPC, aunque su distribución celular es diferente, estando presente, sobre todo en las células sanguíneas.§ CD59 (Protectina): impide la unión de C9 al complejo C5b678. Es una proteína de membrana, es el mas potente inhibidor del sistema del complemento

§ Agrupina (espermatozoides): se une al complejo C5b67 impidiendo su inserción en la membrana.

Su modo de acción es igual al de la vitronectina. Seguramente su función es proteger a los espermatozoides cuando penetran en el aparato reproductor femenino.

C4BP: Proteína fijadora de C4????

CR1: Receptor del complemento????

DAF: Factor acelerador de la degradación

MPC: Proteína cofactor de membrana

Proteínas séricas

§ Ácido siálico à Factor H: se une a las células que expresan acido siálico (mamíferos). Se une a C3b e inhibe su asociación con el factor B evitando la formación de la C3 convertasa de la vía alternativa.

Es un cofactor para factor I, que inactivaría el C3b.

Su unión, y por tanto su acción inhibidora, se produce a través de los restos de ácido siálico presente en la superficie de las células de mamíferos y que no lo está en la superficie de los patógenos. Curiosamente el ácido siálico escasea, por ejemplo en eritrocitos viejos, que han de ser destruidos

§ Factor I: es una serin proteasa que circula de forma activa y degrada e hidroliza el C3b y C4b. Tiene acción proteolítica, impidiéndose la formación de las convertasas C3 y C5. Sin embargo, para la actividad de factor I, es necesaria la intervención de otros cofactores. Rompe los factores de las vías de activación, tanto clásica como alternativa, tornándolos inactivos, aunque conservan su capacidad opsonizante, ya que pueden ser reconocidos por receptores de macrófagos.

§ C4BP (proteína fijadora de C4): se une al C4b y bloquea la formación de la C3 convertasa de la vía clásica. Permite la acción del Factor I, formándose C4c y C4d.

§ C1-INH: se une a C1r y C1s, disociando a este complejo de C1q y por tanto, impidiendo la actividad proteolítica de C1s.

Su defecto provoca el Edema angineurótico hereditario, en el que hay una acumulación de le escisión de C4 y C2. La acumulación, sobre todo del fragmento proteolítico de C2 (Cinina C2), provoca la formación del edema, que cuando afecta a las vías respiratorias puede ser mortal.

§ Vitronectina o proteína S: se une al complejo C5b67 impidiendo su inserción en la membrana à formación del MAC.

Papel Biológico del Complemento

  1. Citolisis mediada por el complemento (CAM) à C5b, C6, C7, C8, C9). Su función principal.
  2. Opsonización y fagocitosis (C3b / C3bi / C4b)
    La activación del Complemento lleva a la generación de C3b y C3bi unidos covalentemente a las superficies celulares (opsonización) y a su unión específica a los receptores CR expresados por macrófagos y neutrófilos. La fagocitosis dependiente de C3b y C3bi es posiblemente el mecanismo defensivo principal frente a las infecciones por bacterias y hongos.
    Los receptores del complemento y los receptores para el fragmento Fc de la IgG (Fc(R) cooperan en la adherencia de las partículas opsonizadas y en la transducción de señales que estimulan la capacidad fagocitaria del leucocito.
  3. Anafilotoxinas e inflamación: C5a, C3a, C4a (anafilotoxinas) à Degranulación de mastocitos y basófilos (Histamina) y liberación de enzimas hidrolíticas de neutrófilos.
    Se denominan anafilotoxinas debido a que inducen la liberación desde los mastocitos de sustancias (histamina) que originan el aumento de la permeabilidad vascular y la contracción de la musculatura lisa, característico de la anafilaxis. Los receptores para C3a y C4a se expresan sobre mastocitos, basófilos, células de músculo liso y linfocitos, mientras que el receptor para C5a lo hace sobre mastocitos, basófilos, neutrófilos, monocitos/MCFs y células endoteliales.
    C5a es el más potente como anafilotoxina (20 veces más que C3a y 2500 veces más que C4a) y también estimula la liberación de TNF por los mastocitos. Sobre los neutrófilos C5a tiene acción quimiotáctica, potencia la expresión de moléculas de adhesión y estimula la explosión respiratoria con producción de intermediarios reactivos del oxígeno.