Memoria Inmunitaria (SIA)

Una vez estimulada la respuesta adaptativa, los encuentros posteriores con ese agente generan efectos leves o indetectables. Esta acción rápida y aumentada se debe a:

  • Anticuerpos (aglutinación y neutralización)
  • Linfocitos T efectores (citotóxicos)
  • Células de memoria o plasmáticas (linfocitos B maduros)

Los anticuerpos producidos por células plasmáticas, expuestos de forma prolongada o repetida al mismo epítopo, pueden experimentar cambio de isotipo inducido por citocinas tipo Th2 (como IgM a IgG). Este cambio proporciona una región constante en la cadena pesada (no ligera), no afecta la especificidad y conserva la afinidad (pero también tiene por otras moléculas nuevas).

Consecuencias:

  1. Se crean varios isotipos con afinidad por el epítopo, lo que significa varios mecanismos inmunes.
  2. Activación del complemento vía IgM e IgG.
  3. Secreción de IgA en líquidos externos (lágrimas).
  4. Desgranulación de mastocitos vía IgE.

La reactivación en serie de linfocitos B de memoria permite el cambio de isotipo en cada estimulación:

  • Respuesta primaria (IgM isotipo predominante).
  • Respuesta secundaria (IgG mayoritariamente, IgA, IgE). Contra mayor exposición, mayor afinidad de la Ig al antígeno por mutaciones en el ADN que codifica regiones variables.

Vacunación

Exposición deliberada a un patógeno modificado (menos virulento), que no puede causar enfermedad pero proporciona protección en un ataque posterior por la forma virulenta de dicho organismo.

  • Respuesta primaria: El cuerpo crea un reservorio defensivo de células B y T de memoria que se han expandido (proliferación) y se han activado.
  • Respuesta secundaria: Las células activadas actuarán de forma más rápida y potente. El desarrollo de IgG e IgA (anticuerpos neutralizantes) contra los microbios permite neutralizarlos en el segundo encuentro más eficazmente.

Regulación de la Respuesta Adaptativa

La tolerancia permite disminuir la intensidad de la respuesta inmunitaria adaptativa (RIA), evita las respuestas superfluas contra moléculas inocuas y células propias.

Autoinmunidad

Se produce porque el sistema inmunitario percibe lo propio como extraño, debido a células autorreactivas que escapan a la selección del SIA o a moléculas no presentadas o nuevas. Es la base de enfermedades graves (Esclerosis múltiple, Lupus eritematoso sistémico).

Tolerancia

La maquinaria ofensiva se reserva frente a amenazas externas.

La selección positiva y negativa en el timo asegura que los linfocitos T maduros reconozcan las moléculas MHC I o MHC II propias (selección positiva) pero no sean reactivos contra los péptidos propios (selección negativa).

  • Timocitos que no distinguen  APOPTOSIS
  • No todos los péptidos propios están presentes en el timo.
  • Algunos péptidos están limitados a sitios anatómicos de difícil acceso para el SI (Sistema nervioso central)  algunos timocitos potencialmente autorreactivos escapan a la selección tímica (+ y -)

Mecanismos adicionales para eliminar/controlar linfocitos autorreactivos.

La falta de respuesta selectiva o TOLERANCIA requiere que el sistema inmunitario adaptativo adopte una ESTRATEGIA NO DESTRUCTIVA frente a lo propio.

Mecanismos de tolerancia para minimizar el daño potencial producido por la selección postdesarrollo de las células autorreactivas.

  • Anergia
  • Linfocitos T reguladores

1. Anergia

Estado de “falta” de respuesta de los linfocitos

Tras el reconocimiento:

  • pMHC  Linfocitos T
  • Epítopo libre  Linfocitos B

En ausencia de instrucciones adicionales:

  • De las CPA  Linfocitos T
  • De los linfocitos T CD4+  Linfocitos B

Forma de regulación impuesta durante la activación de los linfocitos T y B vírgenes

Para que los linfocitos T vírgenes se activen necesitan:

  1. Interaccionar con un pMHC
  2. Recibir una segundas señales coestimuladoras de las CPA

Si los Linfocitos T escapan a la selección negativa en el timo:

  • Los linfocitos T CD8+ vírgenes específicos frente a Ag propios expresados en el MHC I podrían activarse.
  • Podrían unirse y matar a otras células normales del cuerpo. (MHCI en todas las células nucleadas)
  • Necesidad segunda señal reduce el riesgo.

La unión del TCR de los linfocitos TCD8* vírgenes autorreactivos con células normales no CPA (no proporcionan segunda señal)

  • Vuelve a los linfocitos T CD8+ ANERGICOS en lugar de activos.
  • La Recepción de la señal 1 sin una señal 2 simultánea elimina al linfocito T del campo de acción inmunitario.

Los linfocitos B también necesitan una segunda señal tras la activación del BCR.

  • Si no reciben esa señal se vuelven anérgicos.
  • Las células anérgicas, se mantiene en circulación y no pueden ser reactivadas en circunstancias normales.

PAPEL DE CD152 (CTLA-4) EN LA ANERGIA

Los linfocitos T expresan CD28 de forma constitutiva.

  • El CD28 se une a las moléculas coestimuladoras CD80 o CD86 expresadas en la superficie de las CPA.
  • La unión TCR – pMHC apropiado (1ª señal) +
  • Unión CD28- CD80/CD86 (2ª señal) estimula el linfocito T para que:
    • Produzca IL-2
    • Exprese IL-2R
    • Entre en el ciclo celular

CD152

  • Antígeno 4 asociado al Linfocito T citotóxico (CTLA-4).
  • Normalmente está “secuestrado” en el Complejo de Golgi de los linfocitos T vírgenes.
  • Tras la activación del linfocito T se desplaza a la membrana y se une a CD80 o CD86 con una afinidad 100 veces mayor que con la molécula de CD28
  • La ocupación de CD152 inhibe la expresión del ARNm de la IL-2 por parte del linfocito y su progresión en el ciclo celular.
  • Asegura que los linfocitos T activados dejen de actuar cuando no son necesarios.
  • Si el estímulo persiste, los linfocitos T anérgicos son sustituidos por células recién activadas.
  • Si el estímulo se elimina la respuesta finaliza.
  • Los linfocitos T reactivos desaparecen salvo las células de memoria.
  • Ratones sin CTLA-4: proliferación masiva de linfocitos. Enfermedad autoinmunitaria.

2. LINFOCITOS T REGULADORES

También pueden mantener la tolerancia.

  • Inhiben la actividad de los linfocitos autorreactivos.
  • ¿Bases moleculares?
  • Dos mecanismos:
  1. Linfocitos T reguladores T (reg)
  2. Linfocitos T supresores T(s)

T (reg):

  • Expresan CD4 y CD25
  • Inhibidores de las enfermedades inflamatorias en las que el SI actúa como mediador.

T (s):

  • Son CD8+
  • Inhiben la proliferación y activación de linfocitos T CD4, entre ellos los Thl.

Ambos tipos, pueden inhibir la producción de anticuerpos específicos por los linfocitos B.

Podría existir otro mecanismo para minimizar las reactividades no deseadas relacionado con las citocinas producidas por los linfocitos Thl y Th2.

  1. INF-: Producido por los Thl inhibe la maduración de los linfocitos Th0 hacia Th2.
  2. IL-4: Producida por los Th2 inhibe la diferenciación celular en la vía Th1.

LINFOCITOS Treg CD4+

  • Expresan moléculas CD4 y CD25.
  • La cadena  y  forman un receptor IL-2 de baja afinidad pero la inserción de la cadena a confiere al conjunto una alta afinidad.
  • 5-10% de los TCD4+ periféricos
  • Identificados en diversos tejidos
  • Se cree que están implicados en la prevención de algunas respuestas autoinmunitarias y algunas frente a antígenos extraños.
  • Su activación requiere la ocupación del TCR pero se cree que sus efectos inhibidores no son específicos = Inhiben la activación de los linfocitos T CD4+ CD25+ específicos para una variedad de epítopos.

Un subgrupo de linfocitos T CD4+CD25+ además expresan:

  • La isoforma RO de CD45 (CD45Ro)
  • El receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITC)
  • La molécula CD152 (CTLA-4)
  • Factor de transcripción FOxp3 dentro del núcleo
  • ¿Son la verdadera población supresora?

Los linfocitos Treg experimentan selección positiva y negativa en el timo.

Tras su estimulación:

  • No proliferan con rapidez
  • No producen niveles altos de IL-2, 4, 10 o TGF-p
  • Su presencia está asociada con la supresión de varias enfermedades autoinmunitarias (colitis crónica).
  • Podrían inhibir la respuesta frente a agentes infecciosos (Leishmania).
  • Mecanismos de acción  No están claros.

LINFOCITOS T supresores CD8+

  • Subpoblación inhibidora de linfocitos T CD8+
  • No expresan CD28.
  • Supresión del rechazo de injertos e inhibición de algunas enfermedades autoinmunitarias (encefalomielitis autoinmunitaria).

MECANISMO DE ACCIÓN

  • Se ha sugerido que su efecto puede llevarse a cabo a través de la influencia sobre las CPA.
  • Su acción requiere la interacción con linfocitos T CD4+ cooperadores. •También expresan el factor de transcripción nuclear Foxp3.

PARADIGMA Th1 /Th2

  • Estado de equilibrio entre diferentes mecanismos de respuesta.
  • Modelo regulación subpoblaciones linfocitarias
  • Capacidad de Los linfocitos Thl y Th2 de inhibirse mutuamente a través de señales vía citocinas

La producción de citocinas Th2 contra un antígeno específico puede aumentar a la vez que puede disminuir la producción de citocinas Th1 estimulada por ese mismo antígeno (y al revés).

  • También ambas respuestas pueden aumentar / disminuir a la vez.

Inhibición mutua T CD4+ Th1 / Th2:

  • IL-4, IL-10 y TGF-  Promueven las respuestas mediadas por Ac mediante:
  1. Estimulación de la producción de Ac y el cambio de isotipo.
  2. Estimulación simultánea de la actividad de las células de la vía Th1.

De forma recíproca los Thl promueven la respuesta mediada por células:

  • Gracias a la secreción de INF-:
    • Estimula la activación de los macrófagos.
    • Estimula el cambio de isotipo IgGl a IgG3  Principal anticuerpo opsonizante  promueve la fagocitosis.
    • Inhiben a los Th2 que promueven el cambio a otros isotipos.

SECUESTRO ANTIGÉNICO

  • Adicional a la tolerancia central y periférica.
  • Mecanismo para evitar la autorreactividad.
  • Secuestro o compartimentación de antígenos para que en circunstancias normales no encuentren linfocitos reactivos.
  • Si el antígeno nunca se expone a células inmunitarias  no hay reactividad.
  • El antígeno nunca es encontrado por los linfocitos en desarrollo  no se establece tolerancia al antígeno.
  • Si posteriormente entra en contacto con los linfocitos será considerado extraño.
  • *Reacción contra componentes del SN si supera la barrera hemato-encefálica.

Tras la llegada de los antígenos a los órganos linfoides secundarios, su presentación a LT, no induce activación, sino respuesta (tolerancia).

EN EL OJO

  • Hay células presentadoras que contienen una proteína (F4/80) y que trasportan los antígenos desde el ojo al bazo.
  • En el bazo estimulan la producción de células T reguladoras que detienen la respuesta inmune:
    • A nivel sistémico
    • En el ojo
  • En una respuesta efectora se estimulan las células T que desencadenan el ataque inmune, con inflamación y destrucción de tejidos.
  • En los animales sin F4/80 no hay inmuno-supresión cuando los Ag extraños se presentan en el bazo  papel directo de F4/80 en la supresión de la respuesta inmune.

CITOCINAS REGULADORAS

  • Gran parte de la regulación de la activación y actividad de los linfocitos se produce a través de CITOCINAS.
  • Las citocinas derivadas de los linfocitos T son fundamentales para la activación de los linfocitos B y el cambio de isotipo.
  • Los linfocitos B pueden influir en los linfocitos T vía citocinas (cuando actúan como CPA).
  • Incluso dentro de los linfocitos T unos subgrupos producen citocinas que regulan la actividad de los otros subgrupos (Th1/Th2).

EL EJE INMUNO-NEURO-ENDOCRINO

La fisiología de cualquier organismo es un sistema integral. Influencia neuro-endocrina sobre los procesos inmunes

Las células inmunitarias tienen receptores para hormonas: corticosteroides, insulina, hormona del crecimiento, estradiol, testosterona, acetilcolina, endorfinas y encefalinas, etc.

En general:

  • Glucocorticoides y andrógenos -> disminuyen la respuesta.
  • Estrógenos, hormona crecimiento, tiroxina e insulina -> potencian.

La producción de glucocorticoides es la principal respuesta al estrés, aunque también se liberan durante la respuesta inmune, actuando como factor limitante a través de un eje neuro-endocrino.

  • Los glucocorticoides suprimen la respuesta Thl y aumentan la Th2.
  • Personas con predisposición genética a producir grandes cantidades de glucocorticoides en situaciones de estrés – susceptibilidad alta a la infección por patógenos intracelulares (se eliminan por la respuesta Th1).
  • Estrógenos  respuesta mayor en la mujer. Mayores niveles de Ig séricas y de IgA secretora
  • Respuesta a antígenos T-independientes
  • Resistencia a las infecciones -resistencia relativa a desarrollar tolerancia T.
  • EN CONTRA: más susceptibles a los procesos autoinmunes

Influencia inmune sobre los mecanismos neuroendocrinos

IL-1 estimula la síntesis de glucocorticoides. También actúa sobre el SNC, donde puede llegar vehiculada en la sangre o bien producirse localmente; su acción se manifiesta en:

  1. Fiebre.
    • Actúa sobre el centro de regulación térmica del hipotálamo  Ta >38,5°C:
    • Aumenta:
      • La capacidad microbicida de los linfocitos PMN
      • La acción antiviral de los IFNs
      • La proliferación linfocitaria
      • La respuesta frente a los antígenos T-dependientes
      • La acción citolítica de los LTc
      • La activación de la vía alternativa del complemento
    • No afecta: A la actividad de los macrófagos (fuente principal de IL-1)
  2. Sueño
    • Asociación actividad de IL-1 y la inducción de la fase lenta del sueño.
  3. Otros efectos reguladores
    • IL-1 actúa sobre el hipotálamo e induce la liberación del Factor Liberador de Corticotropina (CRF) quien, a su vez, actúa sobre la hipófisis para que libere la hormona corticotrófica (ACTH).
    • También puede inducir la producción de la hormona del crecimiento, la luteinizante y la estimuladora del tiroides (TSH).
    • La acción de IL-1 a nivel del SNC tiene tendencia a disminuir la reactividad del sistema inmune:
      • Menos actividad NK
      • Menos proliferación
      • Menos producción de IL-2
    • La acción del ACTH sobre las suprarrenales provoca la liberación de corticosteroides quienes suprimen la producción de IL-1 (regulación negativa).
    • IL-1 induce la producción del factor de crecimiento nervioso (NGF) por las células de Schwann y los fibroblastos; bajo la acción de NGF las neuronas producen la sustancia P, que potencia la producción de IL-1 por los Macrófagos (regulación positiva).