Variabilidad Genética (Origen y Detección)

El grado considerado de VG determina rasgos como estatura, presión sanguínea y color de piel. Las VG se originan a partir de una mutación que es el cambio en la secuencia del ADN y puede afectar tanto a las células somáticas y germinales. Las mutaciones en CS pueden provocar cáncer. Homocigote (individuo con alelos iguales), Heterocigote (con alelos diferentes), Genotipo (determinado por alelos que están en un determinado locus), Polimorfismo ó Locus polimórfico (2 o más alelos cuya frecuencia de aparición en una población es superación al 1%).

Tipos de Mutaciones

Alteración en el # y estructura de los cromosomas de una célula, afectan a un gen, no pueden detectarse microscópicamente, mayormente se da en el ADN codificante. Mutación Monogénica (Puede originar un cambio en la secuencia de aa, x lo tanto del código genético. Los principales tipos de mutaciones son: el cambio de sentido, las sin sentido, las de cambio de marco de lectura, las de región promotora y las de sitio de corte y empalme. Las sustituciones silenciosas son de dos tipos: 1)Mutación del cambio de sentido ->producen un cambio en un único aa. 2)Mutación sin sentido ->originan a uno de los tres codones de terminación).

Mutación por Deleciones o Inserción de 1 o + Pares de Bases

Pueden producir ganancia o pérdida de un aa en una proteína y suelen ser nocivas cuando el par # de bases añadidas por pérdidas no es múltiplo de 3, además, se puede dar una duplicación de genes completos que pueden provocar una anomalía genética.

Consecuencias Moleculares de las Mutaciones

Pueden originar una ganancia o pérdida de la función del producto proteico (PP). Cuando el 50% del PP no desempeña una función normal se llama haploinsuficiencia. La mutación dominante negativa origina un producto proteico que no es funcional e inhibe la función de la proteína producida por el alelo normal de los heterocigotes.

Consecuencias Clínicas de la Mutación (Trastornos de la Hemoglobina)

La molécula de Hb es un tetrámero con 4 cadenas polipeptídicas (2alfa y 2beta). Las cadenas beta están codificadas por un gen localizado en el cromosoma11. Cada una de estas cadenas de globina se asocia a un grupo hemo que contiene un átomo de hierro y otro de oxígeno. Las hemoglobinopatías pueden ser: 1)Anomalías estructurales –>se altera la molécula Hb. 2)Talasemias->Cuando la cadena alfa o beta está disminuida. 3)Persistencia hereditaria de la Hb fetal->no provoca la enfermedad, pero puede compensar la ausencia de la Hb normal en el adulto.

Anemia Drepanocítica

Alteración estructural de la Hb llamada tb falciforme, es causada por una mutación de cambio de sentido que produce una sustitución de un ac glutámico por una valina en la posición 6 de la cadena polipeptídica globina B, provoca infartos tisulares e infecciones múltiples, además, la destrucción prematura de drepanocitos reduce el #eritrocitos circulantes y niveles de Hb produciendo anemia.

Talasemia

Dependiendo de qué cadena de globina disminuya, puede dividirse en dos grupos (alfa y beta). Cuando 1 de los tipos disminuye cuantitativamente el otro tiende a formar moléculas constituidas por 4 cadenas en exceso, esto se denomina homotetrameros. Casi todos los casos de talasemia alfa producen deleciones de los genes de globina. La perdida de 3 copias de genes provoca->anemia moderadamente grave y la pérdida de las 4 es mortal.

Causas de Mutación

Los mutágenos son capaces de provocar sustituciones de bases, deleciones y mutaciones de cambio de marco de lectura, además causan mutaciones inducidas que pueden atribuirse a una causa ambiental. Las mutaciones espontáneas (aparecen de forma natural durante la replicación del ADN). Las radiaciones no ionizantes (no forman iones cargados pero pueden desplazar a los electrones desde las órbitas más internas hacia las más externas del átomo. Las radiaciones ionizantes (producen rayos X y lluvia radioactiva formando iones cargados eléctricamente, situándose en el interior o cerca de la molécula del ADN promoviendo rx químicas que alteran su estructura afectando a todas las células. La radiación UV (provoca formación de enlaces covalentes entre las bases pirimidinas adyacentes y son incapaces de aparearse adecuadamente con las purinas durante la replicación.

Reparación del ADN

Permite asegurar la exactitud de la secuencia de ADN mediante corrección de errores en la replicación, reparando las rupturas en el ADN de doble cadena y eliminando los nucleótidos dañados. La reparación mediante eliminación de nucleótidos (escisión), es necesaria para la eliminación de grandes cambios en la hélice del ADN.