Los diferentes tipos de hipogonadismo primario con alteración en los cromosomas sexuales, como la disgenesia gonadal turneriana y sus variantes, las polisomías gonosómicas y otras. Su normalidad es también de mucha utilidad en el diagnóstico de la disgenesia gonadal pura, el síndrome de Noonan y en otros tipos de hipogonadismo primario sin alteraciones cromosómicas.

Biopsia ovárica: En pacientes con hipogonadismo primario y cariotipo normal, puede ser de gran utilidad para precisar la causa del daño ovárico. La biopsia ovárica es decisiva en el diagnóstico diferencial de la hipoplasia ováica constitucional, la ovaritis autoinmune y el síndrome de los ovarios resistentes. En la primera, por la marcada disminución del número de folículos ováricos. En la ovaritis autoinmune, por la reacción inflamatoria inmunológica y en el síndrome de los ovarios resistentes, por el hallazgo de folículos normales detenidos en la etapa de folículos primordiales.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del hipogonadismo implica la demostración de su existencia y, además, la causa que lo produce.

*Diagnóstico positivo

El hipogonadismo y la pubertad demorada son difíciles de diferenciar en la edad prepuberal y la puberal. La presencia de malformaciones congénitas somáticas, propias de algunos hipogonadismos primarios, y las alteraciones del cariotipo, permiten hacer el diagnóstico antes de la pubertad en algunos pacientes.

Cuando no existen alteraciones orientadoras, sólo la evolución y la respuesta de la maduración del eje gonadal con estrógenos o citrato de clomifeno logran diferenciar el hipogonadismo de la pubertad demorada.

En período pospuberal, el déficit estrogénico marcado, la amenorrea secundaria y los estudios hormonales permiten hacer el diagnóstico.

*Diagnóstico etiológico

Una correcta evaluación clínica, hormonal y citogenética permite conocer el sitio y la causa de la lesión en la mayoría de las pacientes. En algunas, son necesarios estudios anatómicos más profundos y la biopsia ovárica para precisar la causa.

PANHIPOPITUITARISMO

DEFINICIÓN

La glándula hipófisis o pituitaria se encuentra constituida por un lóbulo anterior y un lóbulo posterior. Se conecta por el tallo hipofisario con el hipotálamo, formado por neuronas productoras de una gran variedad de péptidos y aminas biógenas que regulan la secreción de las hormonas de la adenohipófisis.

El hipopituitarismo resulta de la disminución de la secreción de una o más de las hormonas hipofísarias. Puede ser ocasionado por una afección primaria de la glándula hipofisaria o ser secundario a una disfunción hipotalámica. La falta total de la función pituitaria se denomina panhipopituitarismo. Si el déficit es de una o varias de las hormonas se habla hipopituitarismo parcial, mientras que el déficit de solamente una hormona se de hipopituitarimo selectivo o aislado.

ETIOPATOGENIA

El hipopituitarismo puede originarse por causas adquiridas o, menos frecuentemente, por causas genéticas . Las adquiridas pueden dividirse en defectos congénitos en el desarrollo de las células de la hipófisis anterior o en la función hipotalámica, enfermedades adquiridas hipotálamo-hipofisarias o lesiones infundibulares.

Entre las alteraciones congénitas se encuentran las anomalías estructurales de la hipófisis como la ausencia o aplasia, hipoplasia o presencia de tejido hipofisario ectópico. Las alteraciones genéticas identificadas involucran los factores de transcripción como PIT1 (factor de transcripción hipofisario tipo 1) y PROP-1 (“Profeta” de Pit 1) que originan con frecuencia déficits múltiples, así (»nací mutaciones en ios factores hipotalámicos, las hormonal hipofisarias y sus respectivos receptores. Los factores transcripción hipofisarios están involucrados en diferenciación de las diferentes líneas celulares de la adenohipófisis. Los factores de transcripción de la familia LIM expresan tempranamente. La mutación en LHX3 cursa con hipoplasia hipofisaria anterior con déficit de somato-trofina (GH), prolactina (PRL), tirotrofina (TSH) y gona-dotrofinas (LH/FSH), con preservación del eje cortico-tropo. En la mutación de LHX4 el déficit es de GH, TSH y adrenocorticotrofina (ACTH). Cuando la mutación se produce en SOX2 ocurre hipogonadismo hipogonadotró-fico junto con anoftalmfa o microftalmía, alteraciones de la conducta y el desarrollo, anormalidades genitales, atre-sia esofágica y pérdida de la audición. Las mutaciones en el factor de transcripción PIT-1, codificado en el cromosoma 3, se acompañan de déficit somatotropo, tirotropo y prolactínico. Cuando la mutación es del factor PROP-h codificado en el cromosoma 5, se agrega el déficit gonado-tropo, y puede sumarse con el tiempo déficit corticotropo. Esta mutación es una de las más frecuentemente encontradas. Las mutaciones en el gen HESX1, codificado en el cromosoma 3 y miembro de los genes homeobox, se identificaron en pacientes portadores del síndrome de displasia septoóptica (DSO) con hipopituitarismo, neurohipó-fìsis ectópica y diabetes insípida. También se han descrito mutaciones en los péptidos hipotalámicos o en sus receptores

. El déficit aislado de GnRH es un trastorno genético caracterizado por una falta de producción y secreción de este péptido que se traduce en hipogonadismo hipogonadotrófico. Si el hipogonadismo se vincula con anosmia o hiposmia constituye el síndrome de Kallmann, cuadro esporádico o de herencia autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma X. En esta afección genética se produce una alteración en la migración al hipotálamo de las neuronas productoras de GnRH desde su origen embriológico en la placa olfatoria. Las mutaciones en el gen KAL1 que codifica para la proteina anosmina 1, molécula de adhesión celular que se vincula con la migración de las neuronas olfatorias y de GnRH, origina hipogonadismo, anosmia, sincinesias y agenesia renal unilateral, y las mutaciones en el gen KAL2 o FGFR-1 que codifica para el factor de crecimiento fibroblástico, causa hipogonadismo hipogonadotrófico normósmico

. Otras causas moleculares de hipogonadismo hipogonadotrófico son la mutación en el receptor de GnRH expresado en células gonadotro-pas, la mutación en DAX1 codificado en una región crítica del cromosoma X y asociado con hipoplasia suprarrenal congènita, o la mutación en el receptor de kispeptina KISS1R o GPRS4, otro regulador de la secreción de GnRH.