La Infección por VIH y el SIDA

Diagnóstico Tardío: Mala Praxis

El diagnóstico tardío de la infección por VIH implica mala praxis, ya que:

  • El paciente no se beneficia del tratamiento antirretroviral (TAR).
  • El infectado no tratado transmite el virus.

Por lo tanto, se plantea la necesidad de una serología universal.

Paso a Paso: El Virus

Los Lentivirus

VIH-1

  • Cladas o subtipos: A-K, CRF (circulating recombinant forms), URF (unique recombinant forms)

VIH-2

  • Cladas o subtipos: A, B, C-H

Distribución de cladas de VIH-1 (2007)

El virión

Los genes del VIH-1

Hay genes estructurales y genes reguladores

Paso a Paso: El Virus y la Célula

Antes de Entrar…

Hay que arrimarse…

Adhesión a Células Presentadoras de Antígeno

Una afectuosísima pareja: Gp120 y DC-SIGN

Adhesión a Células Endoteliales

Lectinas de superficie: Syndecan

Ciclo Celular del VIH

Ciclo Celular: 1. Entrada

1.1. Adhesión

Entre la gp120 vírica y el receptor celular CD4 → cambio en la conformación de la gp120 que permite aflorar nuevos ligandos.

1.2. Unión al Correceptor

De la gp120, ya modificada estructuralmente, con un receptor de quimiocinas (CCR5, CXCR4, otros) → libera el extremo hidrofóbico de la gp41.

1.3. Fusión

La gp41 se pliega y aproxima las membranas vírica y celular, formando un poro de fusión → La cápside vírica accede al citoplasma celular.

Fármacos Antirretrovirales

  • Inhibidores de la adhesión
  • Inhibidores de la fusión
  • Inhibidores nucleo-sídicos/-tídicos de la transcriptasa inversa
  • Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa
  • Inhibidores de la integrasa
  • Inhibidores de la proteasa

Paso a Paso: Interacción entre Poblaciones de Virus y de Células

El Individuo Infectado

HIV-1 in vivo

Mecanismos de Evasión Inmune de los Virus ARN

Tasa de mutaciones muy elevada:

  • Probabilidad de error de x1000
  • Ausencia de mecanismos de corrección

Recombinación genética

Cuasiespecies

Mecanismos de Evasión

  • Cuasiespecies
  • Modificación paulatina en el uso de correceptores CCR5 → CXCR4
  • Pérdida paulatina de repertorio inmunológico
  • Escape de los mecanismos de defensa intracelulares

Paso a Paso: El Individuo Infectado

Cohorte MACS

Genoma, carga viral y progresión: GWAS

GWAS e Infección por VIH

Podemos explicar:

  • El 16% de la variación de la carga viral
  • El 13% de la variación en el tiempo de evolución

Es la enfermedad en la que mejor se conocen las causas de variación individual

Patogenia

• La replicación vírica ocurre en órganos linfoides secundarios:

  • Intestino
  • Ganglios linfáticos
  • Bazo

• Replicación vírica masiva inicial, con depleción de linfocitos TH 17 intestinales

• Disminución progresiva de linfocitos T CD4+

• Activación inmune generalizada, asociada a traslocación bacteriana intestinal

Mecanismos de Muerte Celular

  • Citotolisis vírica directa, por gemación
  • Citolisis inmune
  • Formación de sincitios
  • Disminución progresiva de linfocitos T CD4+ por inducción de apoptosis debida a productos víricos y bacterianos
    • En la célula infectada
    • En las células adyacentes no infectadas

Patogenia: La Cronificación

Reservorios víricos: Los tipos celulares o espacios anatómicos que preservan y mantienen viables los virus, dejando intacta su capacidad replicativa.

A partir de los reservorios puede restaurarse la población de células infectadas productivamente cuando éstas han sido eliminadas por:

  • Citotoxicidad viral directa
  • El sistema inmunitario del huésped
  • El TAR

Patogenia: La Cronificación – Reservorios del Virus

Reservorios Anatómicos

  • Encéfalo
  • Testículo

Reservorios Celulares

  • Latencia preintegración: Episomas (gen vpr)
  • Latencia postintegración: Provirus
    • Linfocitos T CD4 de memoria
    • Células presentadoras de antígeno
    • Linfocitos T CD4 vírgenes

Paso a Paso: SIDA

Cómo Enferma el Infectado

¿Cómo enferman los infectados por el VIH?

  1. La infección por VIH conduce a una inmunodeficiencia celular.
  2. El VIH produce enfermedades directamente causadas por su replicación.
  3. La primoinfección por VIH implica riesgo de enfermedades con la misma vía de transmisión.
  4. En los infectados por VIH es frecuente la yatrogenia.

1. Enfermedades por Inmunodeficiencia Celular

  • Infecciones intracelulares crónicas (Ej: Micobacterias, hongos, parásitos intracelulares, virus latentes)
  • Infecciones bacterianas recurrentes (Ej: Neumonías bacterianas, enterocolitis agudas)
  • Neoplasias (Ej: Sarcoma de Kaposi, linfomas B, cérvix)

Tipos de Enfermedades Debidas a la Inmunodeficiencia Celular

a. Formas clínicas idénticas a las de pacientes inmunocompetentes, pero más graves, incidentes y/o recidivantes:

  • Neumonías bacterianas
  • Herpesvirus
  • Displasia de cuello de útero
  • Candidosis oral o vaginal
  • Gingivoestomatitis necrotizantes
  • Eczema seborreico, psoriasis, etc.

b. Formas clínicas poco habituales en inmunocompetentes:

  • Candidosis esofágica
  • Tuberculosis diseminada
  • Malabsorción por criptosporidiosis
  • Toxoplasmosis cerebral
  • Leishmaniosis diseminada, etc.

c. Enfermedades exclusivas de los pacientes con inmunodeficiencia celular:

  • Leucoencefalopatía multifocal progresiva
  • Neumonía por Pneumocystis jiroveci
  • Meningitis criptocócica, etc.

En cualquier caso:

  • El grado de inmunodeficiencia, medido por el recuento de CD4, determina el tipo de enfermedades oportunistas.
  • Por ejemplo, no hay leucoencefalopatía por papovavirus con CD4 > 50/mL, y la tuberculosis diseminada es la forma más común de tuberculosis en los más inmunodeprimidos.

2. Enfermedades Asociadas Directamente a la Replicación Vírica

a. Enfermedades de la categoría clínica A

  • Mononucleosis infecciosa
  • Linfadenopatía generalizada persistente
  • Meningitis, etc.

b. Enfermedades tardías por el VIH

  • Enfalomielitis por VIH
  • Enteropatía por VIH
  • etc.

3. Enfermedades Asociadas a la Práctica de Riesgo

a. Enfermedades de transmisión sexual y parenteral

  • Hepatitis B, C, D
  • ITS

b. Enfermedades ligadas al uso parenteral de sustancias

  • Infecciones de partes blandas
  • Infecciones vasculares
  • Endocarditis

4. Enfermedades Debidas al Tratamiento

  • Yatrogenia por los fármacos antirretrovirales (Ej: lipodistrofias)
  • Yatrogenia por los fármacos usados para el tratamiento de las enfermedades oportunistas
  • Yatrogenia por los fármacos usados para la profilaxis de las enfermedades oportunistas

Interacciones medicamentosas

Síndrome de Reconstitución Inmune

Empeoramiento paradójico de una enfermedad oportunista al iniciar TAR.

Mayor intensidad de la inflamación al recuperarse la respuesta inmune específica.

Clasificación de los CDC en Adultos (1993)

Categoría A

Asintomática o sintomatología leve que puede pasar desapercibida.

Categoría B

Síndrome retroviral agudo, presente en 40-70% de los pacientes 3-6 semanas después de la infección por el VIH.

Síndrome mononucleósico asociado o no a:

  • Meningitis/meningoencefalitis
  • Neuropatía central o periférica
  • Depresión transitoria de la inmunidad celular.

Signos y síntomas más frecuentes: fiebre, adenopatías, faringitis, letargia, cefalea, erupción maculopapular en la cara y el tronco, ulceraciones mucosas y mialgias y artralgias, linfopenia, sobre todo de linfocitos CD4.

Categoría C

¿Cómo Actuar ante un Infectado por VIH Enfermo?

  1. Sentido común: La infección por VIH no excluye tener enfermedades comunes (importante para el paciente).
  2. Las manifestaciones clínicas dependen del grado de inmunodeficiencia.
  3. Del grado de inmunodeficiencia depende la probabilidad de determinadas enfermedades.
  4. No se cumple el principio de Ockham: Es preciso evaluar todas las posibilidades diagnósticas.

Tratamiento Antirretroviral (TAR)

  1. Beneficioso para el paciente
  2. Beneficioso para la salud pública
  3. La intervención más eficiente en la actualidad

¿A quién?

Indicación Absoluta

  • Embarazadas
  • Infectados sintomáticos
  • CD4 < 350/mL

Indicación Relativa

  1. Pareja serodiscordante
  2. CD4 < 500/mL y:
    1. Coinfección VHB/VHC
    2. Factores de riesgo vascular
    3. Insuficiencia renal
    4. Carga viral > 100.000/mL
  3. ¿”Test and treat”?