Inmunodeficiencias: Déficit de Linfocitos B y T

Las inmunodeficiencias son trastornos del sistema inmunitario que se caracterizan por una capacidad reducida para combatir infecciones. Se producen por un déficit en la función o el número de linfocitos B y T, células esenciales para la respuesta inmunitaria.

Ventajas de la Redundancia en el Sistema Inmune

El sistema inmunitario posee componentes con funciones similares o sinérgicas, lo que se conoce como redundancia. Esta característica es beneficiosa porque proporciona alternativas en caso de que un componente falle.

Problema: Fallos Generales en el Sistema Inmune

Sin embargo, cuando ocurren fallos generales en el sistema inmunitario, se produce una patología. Afortunadamente, las inmunodeficiencias por anomalías en varios componentes son infrecuentes.

Orígenes de las Inmunodeficiencias

Las inmunodeficiencias se pueden clasificar en dos grandes grupos según su origen:

  1. Inmunodeficiencias primarias
  2. Inmunodeficiencias secundarias

Características Comunes de las Inmunodeficiencias

  • Infecciones recurrentes y crónicas
  • Incapacidad para eliminar patógenos con antibióticos
  • Infecciones con microorganismos poco frecuentes

1. Inmunodeficiencias Primarias

Las inmunodeficiencias primarias afectan a distintos tipos de células del sistema inmunitario. Son intrínsecas o congénitas, y muchas de ellas son genéticas, mientras que otras se producen durante el desarrollo embrionario.

1.1 Anomalías en Células Madre

Durante el desarrollo fetal, las células madre hematopoyéticas se encuentran en el hígado y, antes del nacimiento, migran a la médula ósea. Dependiendo del tipo de célula madre pluripotencial afectada, se verán afectadas unas células u otras del sistema inmunitario. Si la afectación se produce en la célula madre linfoide, se verán afectados los linfocitos T y B.

SCID: Inmunodeficiencia Combinada Grave

La SCID es un tipo grave de inmunodeficiencia primaria provocada por anomalías en las enzimas RAG-1 y RAG-2, que son esenciales para la reordenación del ADN en las regiones variables de los genes que codifican para los receptores de los linfocitos T y las inmunoglobulinas (Ig).

1.2 Anomalías en Linfocitos T

Las mutaciones que afectan a los linfocitos T pueden afectar tanto a su número como a su función. Estas mutaciones también pueden afectar al número de linfocitos B activos y a la producción de Ig por parte de las células plasmáticas.

Síntomas Clínicos de las Anomalías en Linfocitos T

Los pacientes con anomalías en los linfocitos T suelen presentar infecciones fúngicas recurrentes y una respuesta de hipersensibilidad retardada alterada.

Ejemplos de Anomalías en Linfocitos T

  • Síndrome de DiGeorge: Anomalías en la expresión de moléculas del MHC de clase II, lo que provoca una reducción de los linfocitos T CD4+ y anomalías en el desarrollo del timo.
  • Síndrome del Linfocito Desnudo Tipo I o Deficiencia de TAP-2: Anomalías en el transportador del sistema de presentación antigénica, lo que reduce la cantidad de moléculas del MHC de clase I en la superficie celular y disminuye el número de linfocitos CD8+ funcionales.

1.3 Anomalías en Linfocitos B

Las anomalías en los linfocitos B representan más del 80% de las inmunodeficiencias primarias. No tienen por qué afectar al número de linfocitos B, pero sí a su función. Son en su mayoría genéticas y hereditarias, y provocan la alteración de uno o varios isotipos de Ig producidos.

Tipos de Anomalías en Linfocitos B

  • Agammaglobulinemia de Bruton: Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que afecta al gen que codifica para la tirosina cinasa de Bruton (BTK). Los pacientes presentan un número muy bajo de linfocitos B y una disminución en la producción de todos los isotipos de Ig.
  • Deficiencia Selectiva de IgA: Es la patología por inmunodeficiencia más habitual, afectando a 2 de cada 1000 personas. Se produce por anomalías en varios genes que afectan a la señalización del cambio de isotipo de Ig en los linfocitos B. Los pacientes presentan concentraciones normales de otros isotipos de Ig.
  • Inmunodeficiencia con Hiper IgM: Defecto en el gen que codifica para el ligando CD40 de los linfocitos T, que participa en la activación de los linfocitos B. Como resultado, no se produce el cambio de isotipo de Ig. Los pacientes producen concentraciones elevadas de IgM y presentan carencia de IgG, IgA e IgE.

1.4 Anomalías en Fagocitos y Linfocitos Tc

Las anomalías en fagocitos y linfocitos Tc son el resultado de deficiencias en otros tipos celulares del sistema inmunitario, como los fagocitos, neutrófilos y linfocitos citolíticos naturales. Estas anomalías afectan a la habilidad del sistema inmunitario para destruir microorganismos y a la capacidad de las células del sistema inmunitario para interaccionar entre sí.

A. Anomalías que Interfieren con la Capacidad de Destruir Microbios

  • Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC): Falta de enzimas y especies reactivas de oxígeno (ROS) necesarias para la degradación de microorganismos.
  • Síndrome de Chédiak-Higashi: Las concentraciones de enzimas y bactericidas son normales, pero existe un defecto en la membrana de los orgánulos que impide la fusión de los lisosomas con los fagosomas.
  • Deficiencia del Receptor de INF-γ: Los pacientes presentan una deficiencia en el receptor de interferón gamma (INF-γ), al que responden las células fagocíticas.

B. Anomalías que Inhiben la Función de Células Accesorias

  • Deficiencia de Adhesión Leucocitaria: Los fagocitos no pueden migrar ni activarse correctamente, lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones recurrentes.

1.5 Anomalías del Sistema del Complemento

Las anomalías del sistema del complemento afectan tanto a las respuestas inmunitarias innatas como a las adaptativas. Se deben a anomalías genéticas que codifican para los componentes del complemento o para las enzimas que participan en su activación.

A. Anomalías de la Vía Alternativa y la Vía de las Lectinas

  • Aumento de la sensibilidad a las infecciones.
  • La deficiencia en C1, C2 y C4 disminuye la capacidad del sistema inmunitario para eliminar inmunocomplejos, lo que aumenta el riesgo de hipersensibilidad de tipo III y lesiones tisculares.

B. Anomalías de la Vía Clásica

  • No suelen provocar un aumento de la sensibilidad a las infecciones, excepto las causadas por bacterias encapsuladas, ya que estas requieren la actuación conjunta del complemento, anticuerpos y neutrófilos.
  • Deficiencia en C3: El componente C3 es común a las tres vías del complemento, por lo que su deficiencia causa infecciones recurrentes y enfermedades por inmunocomplejos.
  • Deficiencia en Componentes Reguladores: Provocan angioedema hereditario con episodios inflamatorios. La baja concentración del inhibidor de C1 hace imposible controlar la vía clásica de activación del complemento.

2. Inmunodeficiencias Secundarias

Las inmunodeficiencias secundarias, a diferencia de las primarias, tienen causas ambientales y pueden originarse en cualquier etapa de la vida.

Factores que Inducen Inmunodeficiencias Secundarias

Diversos factores pueden inducir inmunodeficiencias secundarias, entre ellos:

2.1 Secuelas Fisiológicas y Estado de Salud

  • El estrés y la desnutrición pueden afectar al sistema inmunitario, aumentando la susceptibilidad a las infecciones.

2.2 Tratamiento Terapéutico

  • Algunos fármacos, como los inmunosupresores, los quimioterápicos y los utilizados para tratar enfermedades autoinmunes, disminuyen o suprimen la respuesta inmunitaria, lo que aumenta la susceptibilidad a las infecciones.

2.3 Infecciones

  • Algunas infecciones pueden evadir o suprimir el sistema inmunitario, provocando una inmunodeficiencia secundaria. Algunos mecanismos por los que esto ocurre son:
  1. Producción de enzimas que degradan Ig y componentes del complemento.
  2. Inhibición de la producción de sustancias microbicidas por parte de los fagocitos.
  3. Infección de células inmunitarias, como el VIH.
  4. Infección de células que no expresan moléculas del MHC de clase I ni II, como los eritrocitos.
  5. Influencia en la diferenciación de los linfocitos T a Th1 o Th2, favoreciendo la respuesta menos eficaz contra el patógeno.

VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana)

El VIH es un virus que infecta y destruye los linfocitos T CD4+, provocando el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El VIH utiliza la molécula CD4, presente en linfocitos T, macrófagos y células dendríticas, para unirse a la célula, junto con dos receptores de quimiocinas (CCR5 en macrófagos y células dendríticas, y CXCR4 en linfocitos T), esenciales para la infección. El virus puede afectar también a los linfocitos T CD8+ y a los monocitos a medida que la infección progresa. La infección por VIH produce una disminución gradual de la respuesta inmunitaria humoral y celular, aumentando la sensibilidad a las infecciones oportunistas.

Fármacos Antirretrovirales

El tratamiento para el VIH consiste en la administración de fármacos antirretrovirales que actúan inhibiendo diferentes etapas del ciclo de vida del virus. Entre estos fármacos se encuentran los inhibidores de la transcriptasa inversa, los inhibidores de la proteasa, los inhibidores de la integrasa y los anticuerpos monoclonales anti-CCR5.

Resistencia Natural al SIDA

Algunas personas presentan una resistencia natural al SIDA debido a mutaciones que causan una disminución en la expresión de los receptores CCR5 y CXCR4. Estas mutaciones impiden la unión del virus a la célula, lo que ralentiza la progresión de la enfermedad.

2.4 Cáncer

El cáncer puede considerarse una consecuencia del fallo del sistema inmunitario. Las células cancerosas no son reconocidas como propias del organismo debido a que no expresan correctamente las moléculas del MHC de clase I, lo que les permite evadir la vigilancia inmunitaria y proliferar de forma descontrolada.

Proliferación y Diferenciación Celular

La proliferación y diferenciación celular están reguladas por un programa genético que responde a estímulos extracelulares. Las alteraciones en este sistema de control son la base genética del cáncer.

Definición de Cáncer

El cáncer se define como la acumulación de mutaciones en el ADN de las células somáticas que provoca su proliferación incontrolada. La mayoría de los cánceres se originan a partir de una única célula que ha acumulado mutaciones en varios genes diferentes.

Factores que Influyen en el Desarrollo del Cáncer

Diversos factores pueden influir en la transformación de una célula normal en cancerosa, entre ellos:

  • Agentes químicos y ionizantes
  • Errores durante la duplicación del ADN
  • Interacción con ciertos virus oncogénicos

El Sistema Inmune y el Cáncer

El sistema inmunitario juega un papel crucial en la prevención del cáncer al identificar y destruir las células tumorales. Cuando el sistema inmunitario falla, las células tumorales pueden escapar a la vigilancia inmunitaria y desarrollarse sin control.

Malignización Celular y Sistema Inmune

La malignización celular es el proceso por el cual una célula normal se transforma en cancerosa. El sistema inmunitario puede prevenir la malignización celular al eliminar las células precancerosas antes de que puedan proliferar y formar un tumor.

Genes Relacionados con el Cáncer

Los genes relacionados con el cáncer se clasifican en tres tipos:

  1. Genes inductores
  2. Genes supresores
  3. Genes reguladores de la apoptosis
Genes Inductores

Los genes inductores regulan la proliferación celular. En condiciones normales, se encuentran presentes y son funcionales en todas las células en forma de protooncogenes. Cuando estos genes sufren mutaciones, se convierten en oncogenes, promoviendo la proliferación celular descontrolada.

Genes Supresores

Los genes supresores, como el gen p53, regulan negativamente el ciclo celular, previniendo la proliferación celular descontrolada. Las mutaciones en estos genes pueden inactivar su función, permitiendo que las células con daños en el ADN proliferen y den lugar a un tumor.

Genes Reguladores de la Apoptosis

Los genes reguladores de la apoptosis controlan la muerte celular programada. La apoptosis es un proceso esencial para eliminar las células dañadas o innecesarias. Las mutaciones en estos genes pueden impedir la apoptosis de las células cancerosas, permitiéndoles sobrevivir y proliferar.

Teoría de la Vigilancia Inmunológica

La teoría de la vigilancia inmunológica postula que el sistema inmunitario es capaz de reconocer y eliminar las células tumorales. Esta teoría se basa en las siguientes evidencias:

  • Relación entre el estado inmunitario y la incidencia de cáncer
  • Mayor incidencia de cáncer en pacientes inmunodeficientes
  • Eficacia de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer
  • Presencia de infiltrado linfocitario en tumores
  • Presencia de linfocitos T citotóxicos específicos de tumor en pacientes con cáncer

Mecanismos Efectores Antitumorales

El sistema inmunitario utiliza diversos mecanismos para eliminar las células tumorales, entre ellos:

  1. Acción Antitumoral de los Linfocitos T: Los linfocitos T CD4+ y CD8+ pueden reconocer y destruir las células tumorales. Los linfocitos T CD8+ ejercen una citotoxicidad directa sobre las células tumorales, mientras que los linfocitos T CD4+ secretan citocinas que estimulan la respuesta inmunitaria antitumoral.
  2. Acción Antitumoral de las Células NK: Las células NK (natural killer) son linfocitos innatos que pueden reconocer y destruir células tumorales sin necesidad de una activación previa. Las células NK reconocen las células tumorales a través de receptores que detectan la ausencia de moléculas del MHC de clase I en la superficie celular.
  3. Acción Antitumoral de los Macrófagos: Los macrófagos son células fagocíticas que pueden ser activadas para destruir células tumorales. Los macrófagos activados secretan citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno que pueden dañar las células tumorales.
  4. Acción Antitumoral de Mediadores Solubles: El sistema inmunitario produce una serie de mediadores solubles, como el interferón gamma (IFN-γ), la interleucina 2 (IL-2) y el factor de necrosis tumoral (TNF), que pueden inhibir el crecimiento tumoral y promover la respuesta inmunitaria antitumoral.

Antígenos Tumorales

Los antígenos tumorales son moléculas que se expresan en la superficie de las células tumorales y que pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario. Los antígenos tumorales se clasifican en dos grandes grupos:

  1. Antígenos Específicos de Tumores (TSA): Los TSA son antígenos que son únicos de un tumor particular y que no se encuentran en las células normales. Los TSA suelen ser el resultado de mutaciones en genes que codifican para proteínas celulares.
  2. Antígenos Asociados a Tumores (TAA): Los TAA son antígenos que se expresan en niveles elevados en las células tumorales, pero que también pueden encontrarse en niveles bajos en las células normales. Los TAA pueden ser proteínas que participan en el crecimiento y la proliferación celular, o proteínas que se expresan durante el desarrollo embrionario.
Ejemplos de Antígenos Tumorales
  • Antígenos de origen viral
  • Antígenos de reactivación de genes embrionarios
  • Proteínas oncogénicas
  • Idiotipos de inmunoglobulinas y receptores de células T

Mecanismos de Evasión de la Respuesta Inmunológica

Las células tumorales han desarrollado una serie de mecanismos para evadir la respuesta inmunitaria, lo que les permite sobrevivir y proliferar a pesar de la presencia del sistema inmunitario. Algunos de estos mecanismos son:

  1. Ignorancia de los Antígenos Tumorales: Las células tumorales pueden evitar ser reconocidas por el sistema inmunitario al no expresar antígenos tumorales en su superficie, al expresar niveles muy bajos de antígenos tumorales, o al liberar antígenos tumorales solubles que bloquean los receptores de las células inmunitarias.
  2. Baja Inmunogenicidad: Las células tumorales pueden ser poco inmunogénicas, es decir, que no inducen una respuesta inmunitaria fuerte. Esto puede deberse a que expresan pocos antígenos tumorales, a que los antígenos tumorales son poco inmunogénicos, o a que las células tumorales secretan factores inmunosupresores.
  3. Supresión de la Respuesta Inmune: Las células tumorales pueden suprimir la respuesta inmunitaria al secretar factores inmunosupresores, como la IL-10 o el TGF-β, o al inducir la apoptosis de las células inmunitarias.
  4. Inducción de Tolerancia: Las células tumorales pueden inducir tolerancia inmunológica, es decir, que el sistema inmunitario no las reconozca como extrañas. Esto puede ocurrir al expresar moléculas que inhiben la activación de las células inmunitarias, como el CTLA-4 o el PD-1.
  5. Sobreexpresión de FASL: Las células tumorales pueden sobreexpresar la proteína FASL (Fas ligand), que induce la apoptosis de las células inmunitarias que expresan el receptor FAS. De esta manera, las células tumorales pueden eliminar las células inmunitarias que intentan destruirlas.

Aspectos Inmunológicos de las Metástasis

La metástasis es el proceso por el cual las células tumorales se diseminan desde el tumor primario a otros órganos del cuerpo. La capacidad metastatizante de las células tumorales es uno de los principales obstáculos para el tratamiento del cáncer. Las células tumorales que metastatizan suelen ser más agresivas y resistentes al tratamiento que las células del tumor primario.

Fases de la Metástasis

La metástasis es un proceso complejo que consta de varias fases:

  1. Invasión Local: Las células tumorales invaden los tejidos circundantes al tumor primario.
  2. Intravasación: Las células tumorales penetran en los vasos sanguíneos o linfáticos.
  3. Circulación: Las células tumorales circulan por la sangre o la linfa hasta llegar a otros órganos.
  4. Extravasación: Las células tumorales salen de los vasos sanguíneos o linfáticos y penetran en el tejido del órgano diana.
  5. Proliferación y Formación de Metástasis: Las células tumorales proliferan en el órgano diana y forman una nueva masa tumoral (metástasis).
El Sistema Inmune y las Metástasis

El sistema inmunitario puede prevenir la metástasis al eliminar las células tumorales circulantes. Sin embargo, las células tumorales pueden evadir la respuesta inmunitaria al expresar moléculas que inhiben la activación de las células inmunitarias o al inducir la apoptosis de las células inmunitarias.

Inmunoterapia

La inmunoterapia es un tipo de tratamiento del cáncer que utiliza el sistema inmunitario para combatir el tumor. La inmunoterapia puede utilizarse sola o en combinación con otros tratamientos, como la cirugía, la quimioterapia o la radioterapia. Existen diferentes tipos de inmunoterapia, entre ellos:

  • Terapia con Citocinas: Las citocinas son proteínas que regulan la respuesta inmunitaria. La terapia con citocinas consiste en administrar al paciente citocinas que estimulan la respuesta inmunitaria antitumoral, como la IL-2 o el IFN-α.
  • Terapia con Anticuerpos Monoclonales: Los anticuerpos monoclonales son proteínas que se unen a un antígeno específico. La terapia con anticuerpos monoclonales consiste en administrar al paciente anticuerpos monoclonales que se unen a antígenos tumorales, bloqueando su función o marcando las células tumorales para su destrucción por el sistema inmunitario.
  • Vacunas Terapéuticas: Las vacunas terapéuticas consisten en administrar al paciente antígenos tumorales para estimular una respuesta inmunitaria específica contra el tumor. Las vacunas terapéuticas pueden estar compuestas por células tumorales muertas o atenuadas, por proteínas tumorales, o por ADN o ARN que codifica para proteínas tumorales.
  • Terapia Celular Adoptiva: La terapia celular adoptiva consiste en extraer células inmunitarias del paciente, activarlas o modificarlas genéticamente para que reconozcan y destruyan las células tumorales, y volverlas a infundir al paciente.
  • Terapia Génica: La terapia génica consiste en introducir genes en las células tumorales o en las células inmunitarias del paciente para estimular la respuesta inmunitaria antitumoral. Por ejemplo, se pueden introducir genes que codifican para citocinas, para antígenos tumorales, o para receptores que activan las células inmunitarias.

3. Tratamiento de las Inmunodeficiencias

El tratamiento de las inmunodeficiencias depende del tipo y la gravedad de la deficiencia. Algunas opciones de tratamiento son:

3.1 Reposición Pasiva

La reposición pasiva consiste en administrar al paciente los componentes del sistema inmunitario que le faltan. Por ejemplo, se pueden administrar inmunoglobulinas, citocinas o enzimas. La reposición pasiva proporciona un beneficio transitorio, ya que los componentes administrados tienen una vida media limitada.

3.2 Trasplante de Médula Ósea

El trasplante de médula ósea es un procedimiento que consiste en reemplazar la médula ósea del paciente por médula ósea sana de un donante compatible. La médula ósea contiene las células madre hematopoyéticas, que dan lugar a todas las células del sistema inmunitario. El trasplante de médula ósea puede ser una cura permanente para algunas inmunodeficiencias primarias.

3.3 Ingeniería Genética

La ingeniería genética es una técnica que permite modificar el ADN de las células. La ingeniería genética se está investigando como una posible cura para las inmunodeficiencias. Por ejemplo, se está investigando la posibilidad de utilizar la ingeniería genética para corregir los genes defectuosos en las células madre hematopoyéticas de los pacientes con inmunodeficiencias primarias.