Inmunología: Antígenos, Anticuerpos y Trasplantes

Antígenos

Antígenos: sustancias que reconocen los receptores de inmunoglobulinas de las células B o T, cuando forman un complejo con el MHC (complejo mayor de histocompatibilidad).

Inmunogenicidad y Antigenicidad

– Inmunogenicidad: es la capacidad para inducir una respuesta inmunitaria humoral o mediada por células, o ambas.

– Antigenicidad: es la capacidad que tiene una molécula para combinarse con los productos finales de la respuesta inmune, es decir, anticuerpos, receptores de superficie celular o ambos.

Los haptenos son moléculas antigénicas pero incapaces de inducir por sí mismas una reacción inmunitaria específica ya que carecen de inmunogenicidad. Todas las moléculas que tienen inmunogenicidad tienen antigenicidad.

Factores que Influyen en la Inmunogenicidad

Alteridad: es la capacidad de identificar las moléculas extrañas que se incorporan al cuerpo humano. Cuando se introduce un antígeno en un organismo su grado de inmunogenicidad depende del grado de su alteridad. Cuanto mayor es la distancia filogenética entre dos especies, más grande la disparidad estructural y antigénica entre ambas.
Tamaño molecular: los inmunógenos más activos poseen una masa molecular de 100.000 Da (daltones) o más. Las que tienen una masa molecular menor de 5.000 a 10.000 son malos inmunógenos.
Composición y complejidad química: los homopolímeros sintéticos carecen de ella sin importar cual sea su tamaño. Sin embargo, los copolímeros compuestos de diferentes aminoácidos o azúcares suelen ser más inmunógenos que los homopolímeros de sus constituyentes.
Susceptibilidad al procesamiento y la presentación de antígeno: las macromoléculas son más inmunógenas ya que son difíciles de procesar y fagocitar.
Genotipo del animal receptor: la constitución genética de un animal inmunizado influye en el tipo de respuesta inmunitaria que manifiesta y de igual manera en el grado de la reacción.
Dosis y vía de administración del inmunógeno: una respuesta de anticuerpos se cuantifica determinando la concentración de anticuerpo que existe en el suero del animal inmunizado.
Coadyuvantes: son sustancias que al mezclarse con un antígeno aumentan su inmunogenicidad, y se emplean para reforzar la reacción inmunitaria cuando un antígeno tiene inmunogenicidad baja o cuando se dispone de cantidades pequeñas de él.

Epítopos

Son sitios específicos de las macromoléculas donde interactúan las células inmunitarias. Estudios con antígenos pequeños revelan que las células B y T reconocen diferentes epítopos en la misma molécula antigénica.

– Linfocitos B: los epítopos que ellas reconocen tienden a ser sitios muy accesibles en la superficie expuesta del inmunógeno.

– Linfocitos T: los epítopos procedentes de proteínas y son reconocidas por el receptor de células T solo cuando forman complejos con antígenos y MHC.

Haptenos

Son moléculas pequeñas que pueden unirse a anticuerpos pero no inducen por sí mismos una reacción inmunitaria. Sin embargo, cuando se acoplan múltiples moléculas de un hapteno aislado a una proteína portadora el hapteno se hace accesible al sistema inmunitario y puede funcionar como inmunógeno.

Anticuerpos

Anticuerpos: son inmunoglobulinas producidas por las células B. El reconocimiento de un inmunógeno por los anticuerpos de superficie de la célula B inicia la proliferación y diferenciación en linfocitos B de memoria y células plasmáticas. Estas últimas secretan moléculas de anticuerpos solubles con idéntica especificidad de antígeno a la del receptor de superficie de las células B original.

Los anticuerpos tienen dos funciones principales:

Fijar antígenos extraños encontrados por el hospedador
Mediar funciones efectoras para eliminar o neutralizar invasores externos

Funciones Efectoras Mediadas por Anticuerpos

Las tres funciones efectoras principales que eliminan antígenos y destruyen a los patógenos son:

Opsonización: promueve la fagocitosis del antígeno por macrófagos y neutrófilos
Activación del complemento: crea una vía que conduce la generación de un conjunto de proteínas que pueden perforar membranas celulares
Citotoxicidad: mediada por células dependientes de anticuerpos, que puede destruir células blanco unidas a anticuerpo.

Estructura Química

Consiste en dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas unidas por puentes covalentes como los enlaces o puente de disulfuros.

– La cadena ligera: tiene un peso molecular menor que la pesada y está formada por alrededor de 220 aminoácidos.

– La cadena pesada: tiene peso molecular de 50.000 a 70.000. Es en la cadena pesa donde reside la capacidad de interacción con receptores en la superficie de linfocitos y otras células.

Propiedades Biológicas

1. Inmunoglobulina G (IgG):

a. Es la más abundante que circula en el suero (75%), su concentración varía con la edad.

b. Predomina en la respuesta inmunitaria secundaria

c. Es la única inmunoglobulina que atraviesa la barrera placentaria

d. Activa el complemento por la vía clásica

e. Existen cuatro subclases: IgG1 (más abundante), IgG2, IgG3, IgG4.

2. Inmunoglobulina M (IgM):

a. Aparece en la circulación tres días después de la exposición al antígeno y su concentración disminuye rápidamente.

b. Su concentración varía con la edad

c. No atraviesa la placenta

d. Activa al sistema del complemento por la vía clásica

e. Se encuentra abundantemente en la superficie de los linfocitos B

3. Inmunoglobulina A (IgA):

a. Es la más abundante en las secreciones biológicas como el sudor, lágrimas, etc.

b. Su concentración en el suero varía con la edad

c. No activa el complemento por la vía clásica y no atraviesa la placenta

4. Inmunoglobulina E (IgE):

a. Su concentración es muy baja en sangre y se requiere técnicas especiales para cuantificarla

b. Está fija en las células cebadas de los tejidos y en los basófilos

c. Activa el complemento por la vía alterna

d. No atraviesa la placenta

e. Su concentración aumenta en los procesos alérgicos y en enfermedades parasitarias.

5. Inmunoglobulina D (IgD):

a. Su concentración es la más baja en el plasma

b. No se conocen enfermedades asociadas a su aumento en el plasma

c. Se encuentra fija en los linfocitos B

d. Aún no se conoce con exactitud su acción biológica

Inmunología de los Trasplantes de Órganos, Tejidos y Células

Clasificación Según el Origen del Órgano o Tejido

Autólogo: cuando el tejido o células provienen del mismo individuo, es decir, donante y receptor son el mismo.
Alogénico: cuando las células u órganos a trasplantar provienen de otra persona, pudiendo estar o no genéticamente relacionados.
Xenogénico: se le llama así cuando el tejido u órgano proviene de un individuo de otra especie. Aún permanece en etapa experimental y su uso en humanos es limitado.
Singénico: cuando las células, órganos o tejido provienen de un gemelo idéntico de los HLA.

Rechazo de Trasplantes

El rechazo es una respuesta inmunológica ya que cumple con las cuatro características fundamentales de la respuesta inmune:

Es específico (el órgano a trasplantar)
Es transferible ya que la capacidad de rechazar el órgano o el tejido puede ser transferido de un individuo a otro
Es inducible puesto que la respuesta inmune de rechazo del trasplante ocurre bajo condiciones experimentales o clínicas que el médico produce
Tiene memoria. Se presenta de 10 a 14 días de la exposición a los antígenos trasplantados. Una segunda exposición a los mismos antígenos induce a una respuesta muy rápida en 2 o 3 días después de realizarlo por segunda vez.

Bases Inmunitarias del Rechazo de Injertos

Los tejidos similares desde el punto de vista antigénico son histocompatibles y no inducen a inmunoreacción; los no compatibles, activan la inmunoreacción que lleva al rechazo del tejido. Las reacciones intensas de rechazo se localizan en el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y se deben sobre todo a una inmunoreacción mediada por células a los aloantígenos (por lo general moléculas CMH) expresados sobre las células del injerto. El proceso de rechazo se cumple en dos etapas: una primera de sensibilización y otra efectora.

Etapa de Sensibilización:

Consiste en la proliferación de linfocitos reactivos al antígeno del receptor, en reacción a los aloantígenos contenidos en el injerto. En esta etapa las células T CD4 y CD8 reconocen aloantígenos expresados en el tejido extraño y reaccionan a ellas proliferando.

La célula que prolifera principalmente es la T CD4, que reconoce a los aloantígenos de clase II de forma directa o los péptidos aloantígenos que las células presentadoras de antígenos exhiben.

Etapa Efectora:

Los mecanismos efectores más frecuentes son la hipersensibilidad tardía y la citotoxicidad mediada por linfocitos; los menos frecuentes son la lisis de anticuerpo más complemento y la destrucción por citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC).

La causa principal de los rechazos es debido a la entrada de células T y macrófagos en el interior del injerto. El reconocimiento por parte de las células CD8 del hospedador, de la presencia de aloantígenos clase I ajenos en el injerto o de péptido aloantígenos, presentados de manera cruzada por las células dendríticas, puede dar por resultado la muerte de las células del injerto mediada por CTL. (Al reconocer, ellos comienzan de manera cruzada a darse la información para que vengan las células dendríticas y den como resultado la muerte del injerto.)

Signos y Síntomas

Incluyen hipertermia, malestar general, anorexia, mialgias, edemas y dolor en el sitio del trasplante. En caso de trasplantes renales, disminuye o desaparece la diuresis, aumenta el nitrógeno de la urea y la creatinina y aparece un edema generalizado.

Clasificación de Acuerdo al Tiempo de Aparición

Rechazo hiperagudo: es una respuesta que se observa en apenas unas horas o casi instantáneamente, al entrar en contacto la circulación sanguínea del receptor con el tejido trasplantado. Se debe a la presencia de anticuerpos de isotipo IgM por incompatibilidad en el sistema ABO de los eritrocitos.
Rechazo agudo: es observado días después de ocurrido el trasplante y se debe a la incompatibilidad de los antígenos HLA 1 y 2 entre el receptor y el donador. El rechazo se produce por la participación de los linfocitos T y anticuerpos del receptor que desconocen a los aloantígenos presentes en el tejido trasplantado.
Rechazo crónico: puede aparecer meses o años después del trasplante. En las biopsias obtenidas se observa un engrosamiento arterial debido a la proliferación de las células musculares lisas de la porción interna de los vasos sanguíneos, lo que da origen a una disminución de la circulación arterial, que lleva a la muerte lenta y progresiva del tejido. Se desconoce el mecanismo inmunológico que origina esta arteriosclerosis. (observados en los implantes dentales)

Tratamiento del Rechazo

Son de utilidad los inmunosupresores, los cuales inhiben o eliminan a los linfocitos T que reconocen a los aloantígenos:

Los primeros usados: esteroides y la azatioprina
Posteriormente con buenos resultados: la ciclosporina cuya ventaja es no afectar la médula ósea ya que no es mielosupresora.
En los casos de rechazo agudo: se está usando anticuerpos monoclonales como el OKT3, que está dirigido específicamente contra el marcador CD3 de los linfocitos T humanos. Los corticoesteroides también son utilizados y actúan bloqueando la síntesis de citocinas tales como el factor de necrosis tumoral y la interleucina 1.

Xenoinjertos

Obstáculos a Superar:

Rechazo hiperagudo: los anticuerpos xenoreactivos presentes en el huésped, se adhieren al endotelio y activan el complemento en ausencia de reguladores del sistema del complemento humano, como factor acelerador de la degradación, CD59 y MCP, lo cual desencadena el rechazo.
Rechazo vascular agudo: se desarrolla dentro de los primeros seis días y consiste en la estimulación de la producción de anticuerpos en respuesta a los antígenos presentes en el epitelio del donante.
Compatibilidad del xenoinjerto: con la vida humana durante un periodo prolongado.
Presencia de retrovirus endógeno porcino.

Experiencia Clínica en Trasplante:

Córnea: el trasplante sobrevive sin necesidad de inmunosupresión. Como son avasculares, tienden a no sensibilizar al receptor. Esto tiende a aumentar por la producción de factores inmunosupresores, como TFG e IL1Ra que pueden inducir la apoptosis de los linfocitos que infiltran el tejido.

Cartílago: tiene éxito este trasplante por la protección de los condrocitos por parte de la matriz.

Riñón: el mantenimiento de este trasplante a largo plazo se logra con una terapia triple con ciclosporina, azatioprina y un corticoide como la prednisolona.

Corazón: actualmente la tasa de supervivencia global del corazón a un año del trasplante es superior al 85% debido a la terapia inmunosupresora combinada.

Hígado: actualmente tienen un éxito casi igual al de corazón. Las crisis de rechazo se tratan con dosis elevadas de corticosteroides, si no se logra mejoría se administran globulinas antilinfocitos.

Inmunización y Vacunas

Vacunación: es la estimulación inmunitaria específica y protectora de un hospedero susceptible. (cuerpo que se inserta en una persona sin anticuerpos y que por medio de la vacuna se estimula la formación de los mismos).

Inmunización: aplicación de antígenos a los individuos susceptibles mediante vacunación (inmunización activa) o administración de sueros con una gran cantidad de anticuerpos en contra del agente patógeno (inmunización pasiva).

Inmunidad Adquirida:

Activa
1. Enfermedad o infección natural
2. Artificial o vacunación
Pasiva
1. Transferencia materna
2. Transferencia artificial (gammaglobulinas) (al meter un suero)

Vacunas

Pueden consistir en proteínas, polisacáridos o ácidos nucleicos de agentes patógenos que son expuestos al sistema inmune, como unidades simples, como parte de partículas complejas o como agentes vivos atenuados, o vectores que inducen respuestas específicas que inactivan, destruyen o suprimen al agente patógeno.

Objetivo:

Control de una enfermedad infecciosa
Erradicación de la misma bajo condiciones adecuadas
Prevención de una enfermedad en individuos ocupacionalmente expuestos
En algunos casos, el tratamiento de individuos ya expuestos a un agente infeccioso.

Composición Esencial

Un antígeno principal, cuya composición define el tipo de vacuna de que se trata
Preservativos para impedir el crecimiento bacteriano
Estabilizadores del antígeno
Una fase líquida donde está contenido el material antigénico

Tipos de Inmunización

Inmunización Activa:

Consiste en inducir una respuesta inmune protectora semejante a la obtenida en la infección natural con el agente patógeno y sin el riesgo de enfermedad o muerte que esto conlleva.

Inmunización Pasiva:

Se obtiene por la administración de anticuerpos a un individuo susceptible. Ocurre de forma natural a través del paso transplacentario de IgG de la madre al feto, y después del nacimiento a través del calostro y la leche materna.

Usos:

Deficiencias en la síntesis de anticuerpos como resultado de defectos congénitos.
Exposición a enfermedades capaces de ocasionar complicaciones o imposibilidad de suministrar la protección adecuada mediante inmunización activa.
Infección por patógenos cuyos efectos pueden contrarrestarse con anticuerpos. Se administra inmunización pasiva de manera sistemática a las personas expuestas a botulismo, hepatitis, tétano, sarampión y rabia. También se emplea para ofrecer protección contra venenos de serpientes y artrópodos. Con esta inmunización no se activa el sistema inmunitario, no precipita una reacción de memoria y la protección que ofrece es transitoria.

Adyuvantes: son sustancias que aumentan la respuesta inmunológica a un antígeno. Su mecanismo de acción puede ser de dos formas:

Inducen la formación, durante un periodo de tiempo variado, de un depósito del antígeno en el sitio primario de aplicación, aumentando o estimulando su contacto con las células presentadoras de antígenos.
Estimulan la secreción de citocinas reguladoras.

Las vacunas que contienen virus o bacterias atenuadas son inmunógenas (que estimulan las respuestas) pero las de moléculas y péptidos sintéticos no. Las de mayor uso son las de aluminio en forma de hidróxido o fosfato que se usan en conjunto con los toxoides.

Tipos de Vacunas

Pueden ser agrupadas en cuatro categorías generales:

Salvajes: consiste en usar el agente causal según se aísla de la naturaleza o sin modificar, de personas o animales infectados.
Atenuadas: de virus o bacterias cuya patogenicidad ha sido modificada. Se consideran replicativas ya que el microorganismo se reproduce dentro del hospedero provocando la respuesta inmune.
Inactivas o muertas: donde los virus o bacterias han muerto por calor o mediante agentes químicos.
De subunidades:
- Extractos de productos metabólicos como el caso de las toxinas bacterianas convertidas en toxoides o polisacáridos capsulares.
- Recombinantes como segmentos de ADN expresados en bacterias.

Evaluación y Eficacia de las Vacunas

Para que su uso sea autorizado deben aprobar cinco pasos señalados por la OMS:

Fase 0: examen de la evidencia experimental que justifique una prueba de la vacuna en humanos.
Fase I: prueba en voluntarios humanos sanos para establecer el grado de respuesta inmune y la tolerancia de la vacuna.
- Fase IIa: pruebas para establecer la inmunidad protectora ante un reto infeccioso experimental.
- Fase IIb: pruebas para establecer la inmunidad protectora ante un reto infeccioso natural.
Fase III: pruebas en áreas seleccionadas donde la infección es endémica.
Fase IV: evaluación en gran escala de la vacuna bajo condiciones naturales de infección.

Las fases 0 y I se orientan a la seguridad de la nueva vacuna, la II estudia la inmunogenicidad, y la III y IV se orientan a determinar la eficacia protectora de la misma. Todo el procedimiento requiere de varios años de estudios.

Eficacia: se mide como el grado de protección conferido al hospedero inmunizado ante un contagio.

Desde un punto de vista individual se mide por la cantidad de anticuerpos o efectores del sistema inmune presentes en el individuo vacunado. También se mide por la disminución de la frecuencia de la enfermedad en un grupo de personas inmunizadas. Este último es un enfoque comunitario medible por métodos epidemiológicos.

Mecanismos Inmunológicos de Lesión Tisular y Celular

A) Mecanismos Humorales de Daño Inmunológico.

Inactivación o Estimulación de Moléculas Biológicamente Activas

Se originan cuando el anticuerpo está dirigido en contra de una enzima, hormona, factor de crecimiento, receptor celular u otra sustancia específica con una función biológica que se inactiva como resultado de la unión del anticuerpo con ella.
Alteración directa de la estructura terciaria de la molécula bioactiva.
Depuración acelerada de la molécula de circulación al formar el complejo con el anticuerpo.
Bloqueo de un receptor celular que puede deberse a una interferencia estérica, endocitosis acelerada o a cambios en su estructura terciaria o cuaternaria.
Penetración en células vivas de anticuerpos que, dirigidos contra diversas moléculas intracelulares, inducen al proceso de apoptosis.

Ejemplo:

Anticuerpos dirigidos en contra de la insulina explican la resistencia a estas hormonas en diabéticos.
En la anemia perniciosa existen anticuerpos dirigidos contra el factor intrínseco que inhiben la absorción de la Vit. B12 en el intestino.

Liberación de Mediadores Químicos: Anafilaxis

Iniciación repentina: pocos minutos después de la exposición al antígeno.
Manifestaciones clínicas debido a contracción de músculo liso, aumenta la permeabilidad vascular y secreción de glándulas serosas.
Liberación de mediadores químicos, a partir de células sensibilizadas por la reacción de un antígeno con moléculas de anticuerpos presentes en su superficie. Estos suelen ser: IgE o IgM.

Ejemplo:

Anafilaxia generalizada.
Anafilaxia cutánea.
Anafilactoide (alergia al frío o al calor).
Asma.

Mecanismo Citotóxico Inmune.

Requieren la participación de tres componentes:

Los anticuerpos, estos deben ser de la variedad que fijan complemento (IgG, IgG3 e IgM).
El antígeno que debe estar fijo en la membrana de la célula blanco.
El sistema del complemento (C) debe encontrarse íntegro tanto en su estructura como en su función.

Secuencia del Evento:

Antígeno + anticuerpo + C =
Pérdida de la regulación catiónica.
Ingreso masivo de agua al citoplasma.
Tumefacción celular y pérdida de macromoléculas intracelulares. Esto se explica porque la membrana celular es perforada por los 5 componentes terminales del complemento al formar lo que se conoce como complejo de ataque a la membrana.

Ejemplos:

Trombocitopenia.
Agranulocitosis.
Infertilidad masculina.
Eritroblastosis fetal.

Complejos Inmunes.

Producen daños celulares y tisulares de dos formas:

Por efecto directo en las estructuras sobre las que se depositan.
Por activación de otros mecanismos efectores que pueden ser humorales, celulares o ambos.