Inmunología y Enfermedades Inmunitarias

TRES TIPOS FUNDAMENTALES DE SHOCK

PRINCIPALES VÍAS PATÓGENAS EN EL SHOCK SÉPTICO

FIGURA: Los productos microbianos activan a las células endoteliales y los elementos celulares y humorales del sistema inmunitario innato, iniciando una cascada de acontecimientos que culminan en una insuficiencia multiorgánica final.

El texto recoge información adicional. CID, coagulación intravascular diseminada; HMBG1, proteína de la caja 1 del grupo de alta movilidad; NO, óxido nítrico; PAF, factor activador de las plaquetas; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno 1; STNFR, receptor soluble para TNF; TF, factor tisular; TFPI, inhibidor de la vía del factor tisular.

PARTE LIBRO : ENFERMEDADES IMNUTARIO

Principales clases de linfocitos y sus funciones en la inmunidad adaptativa.  

FIGURA 6-2      Complejo del receptor de los linfocitos T (RLT) y otras moléculas implicadas en la activación de los linfocitos T. El heterodímero del RLT, formado por una cadena   y una  , reconoce el antígeno (en forma de complejos péptido-CPH expresado sobre las células presentadoras de antígenos, o CPA), y el complejo CD3 unido y las cadenas   inician señales de activación. CD4 y CD28 también participan en la activación de los linfocitos T.

(Obsérvese que algunos linfocitos T expresan CD8 y no CD4; estas molécula tienen funciones análogas.) Lo tamaños de las moléculas no están dibujados a escala. CPH, complejo principal de histocompatibilidad.

RECEPTORES ACTIVADORES E INHIBIDORES DE LOS LINFOCITOS CITOLÍTICOS NATURALES (NK)

A.  Las células sanas expresan moléculas del CPH de clase I propios, que son reconocidos por receptores inhibidores, lo que garantiza que los linfocitos NK no ataquen a las células normales. Obsérvese que las células sanas pueden expresar ligandos para receptores activadores o que pueden no expresar dichos ligandos (como se muestra), aunque no activan a los linfocitos NK, porque se unen a los receptores inhibidores.

B.  En las células infectadas y sometidas a agresión está reducida la expresión del CPH de clase I, de modo que ya no se ocupan los receptores inhibidores, y se expresan ligandos para los receptores activadores. La consecuencia es que se activan los linfocitos NK y se destruyen las células infectadas.

MIGRACIÓN DE LINFOCITOS T VÍRGENES Y EFECTORES.

Los linfocitos T vírgenes se localizan en los ganglios linfáticos como consecuencia de la unión de la selectina-L y la integrina a sus ligandos en las vénulas de células endoteliales altas (VCEA). Las quimiocinas que se expresan en los ganglios linfáticos (llamadas CCL19 y CCL21) se unen a receptores (CCR7) de los linfocitos T vírgenes, potenciando la adhesión dependiente de las integrinas e induciendo la migración de los linfocitos a través de la pared de las VCEA. Los linfocitos T activados, que incluyen linfocitos efectores y de memoria, se dirigen a los focos de infección de los tejidos periféricos, y esta migración está mediada por la selectina E y la selectina P, las integrinas y las quimiocinas secretadas en los focos infl amatorios (p. ej., CXCL10), que son reconocidas por receptores de quimiocinas (p. ej., CXCR3) que se expresan en los linfocitos T activados. CPA, célula presentadora de antígeno; ICAM-1, molécula de adhesión intercelular 1; VCAM-1, molécula de adhesión a las células vasculares 1.

PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE LOS ANTÍGENOS POR LAS MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CPH)

A.  En la vía del CPH de clase I se producen péptidos a partir de proteínas del citosol y se transportan hasta el retículo endoplásmico (RE), donde se unen a las moléculas del CPH de clase I. Los complejos péptido-CPH son transportados hasta la superficie celular y son presentados para su reconocimiento por los linfocitos T CD8+. 

B. En la vía del CPH de clase II, las proteínas son ingeridas hacia el interior de vesículas y degradadas para dar péptidos, que se unen a moléculas del CPH de clase II, que son transportadas por las mismas vesículas.

Los complejos CPH de clase II-péptido se expresan en la superficie celular y son reconocidos por los linfocitos T CD4+.

TABLA: ASOCIACIÓN DE LOS ALELOS HLA CON ENFERMEDADES INFLAMATORIAS 

SUBPOBLACIONES DE LIN

FOCITOS T COOPERADORES (T H).

FIGURA: En respuesta a los estímulos (principalmente citocinas) presentes en el momento del reconocimiento antigénico, los linfocitos T    CD4+ vírgenes pueden diferenciarse en poblaciones de linfocitos efectores que producen diferentes conjuntos de citocinas y realizan diferentes funciones. Se resumen las reacciones inmunitarias dominantes que genera cada subpoblación, y su función en la defensa del anfi trión y las enfermedades inmunitarias. 

INMUNIDAD HUMORAL.

FIGURA 6-12     Los linfocitos B vírgenes reconocen los antígenos, y bajo la infl uencia de los linfocitos T   y de otros estímulos (que no se presentan), los linfocitos B son activados para proliferar y diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Algunos de los linfocitos B activados experimentan un cambio de la clase de las cadenas pesadas y maduración de la afi nidad, y algunos se transforman en linfocitos de memoria de vida prolongada. Anticuerpos con diferentes clases (isotipos) de cadenas pesadas realizan diversas funciones efectoras, que se muestran a la derecha.

TABLA :  MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD INMUNOLÓGICAS 

   HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA. 

FIGURA Cinética de las relaciones inmediata y tardía. La reacción vascular y muscular lisa inmediata al alérgeno se produce pocos minutos después de la provocación (exposición al alérgeno en una persona sensibilizada previamente), y la reacción tardía aparece de 2 a 24 h después.

SECUENCIA DE LOS FENÓMENOS DE LA HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA (TIPO I).

FIGURA: Las reacciones de hipersensibilidad inmediatas se inician por la introducción de un alérgeno, que estimula las respuestas de los linfocitos T  2 y la producción de IgE en personas susceptibles genéticamente. La IgE se une a receptores de Fc (Fc ε RI) de los mastocitos, y la exposición posterior al alérgeno activa a los mastocitos para que secreten los mediadores responsables de las manifestaciones anatomopatológicas de la hipersensibilidad inmediata.

MEDIADORES DE LOS MASTOCITOS

FIGURA: Después de su activación, los mastocitos liberan diversas clases de mediadores que son responsables de las reacciones inmediata y tardía. ECF, factor quimiotáctico de eosinófilos; NCF, factor quimiotáctico de neutrófilos (ninguno de ellos está definido desde el punto de vista bioquímico); PAF, factor activador plaquetario.

TABLA : RESUMEN DE LA ACCIÓN DE LOS MEDIADORES DE LOS MASTOCITOS EN LA HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA (DE TIPO I) 

MECANISMOS DE LA LESIÓN MEDIADA POR ANTICUERPOS.

FIGURA :

A.  Opsonización de las células por los anticuerpos y los componentes del complemento, e ingestión por los fagocitos. 

B.  Inducción de la infl amación por la unión de los anticuerpos a los receptores de Fc de los leucocitos y por los productos de degradación del complemento. 

C.  Los anticuerpos antirreceptor alteran la función normal de los receptores. En estos ejemplos, los anticuerpos contra el receptor de la acetilcolina (ACh) alteran la trasmisión neuromuscular en la miastenia grave, y los anticuerpos contra el receptor de la tirotropina (TSH) activan a las células tiroideas en la enfermedad de Graves.

   EJEMPLOS DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR ANTICUERPOS (HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II) 

TABLA EJEMPLOS DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS

PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD SISTÉMICA MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III). Se muestran las tres fases secuenciales de la aparición de las enfermedades por inmunocomplejos

MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD MEDIADAS POR LINFOCITOS T (DE TIPO IV).

FIGURA: 

A) En las reacciones de hipersensibilidad retardada, los linfocitos T  1 CD4+ (y a veces linfocitos T CD8+; no se muestran) responden a los antígenos de los tejidos secretando citocinas que estimulan la inflamación y activan los fagocitos, lo que da lugar a lesión tisular. Los linfocitos T H  17 CD4+ contribuyen a la inflamación atrayendo neutrófilos (y en menor medida monocitos).

 B.  En algunas enfermedades, los linfocitos T citotóxicos CD8+ (LTC) destruyen directamente las células de los tejidos. CPA,célula presentadora de antígeno.

  TABLA :  EJEMPLOS DE HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR LINFOCITOS T (DE TIPO IV) 

MECANISMOS DE LA FORMACIÓN DE GRANULOMAS

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

 *TABLA: Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario

•ENFERMEDADES MEDIADAS POR ANTICUERPOS E INMUNOCOMPLEJOS

A)Enfermedades autoinmunitarias específicas de órgano

–Anemia hemolítica autoinmunitaria

–Trombocitopenia autoinmunitaria

–Miastenia grave

–Enfermedad de Graves

–Síndrome de Goodpasture

B) Enfermedades autoinmunitarias sistémicas

–Lupus eritematoso sistémico (LES)

C) Enfermedades producidas por autoinmunidad o por reacciones a antígenos microbianos

–Poliarteritis nudosa

• ENFERMEDADES MEDIADAS POR LINFOCITOS T

A)Enfermedades autoinmunitarias específi cas de órgano

–Diabetes mellitus de tipo 1

–Esclerosis múltiple

B)Enfermedades autoinmunitarias sistémicas

–Artritis reumatoide 

–Esclerosis sistémica 

–Síndrome de Sjögren 

C)Enfermedades producidas por autoinmunidad o por  reacciones a antígenos microbianos

–Enfermedad infl amatoria intestinal (enfermedad de Crohn,  colitis ulcerosa)

–Miopatías infl amatorias

MECANISMOS DE LA TOLERANCIA INMUNITARIA.

MECANISMOS DE LA AUTOINMUNIDAD:PRINCIPIOS GENERALES

*PATOGENIA DE LA AUTOINMUNIDAD.

FIGURA: La autoinmunidad se debe a múltiples factores, como genes de susceptibilidad que pueden interferir con la tolerancia a lo propio, y desencadenantes ambientales (lesión tisular, inflamación) que favorecen la entrada de los linfocitos en los tejidos, la activación de los linfocitos autorreactivos y la lesión tisular

POSIBLE PARTICIPACIÓN DE LAS INFECCIONES EN LA AUTOINMUNIDAD.

Las infecciones pueden favorecer la activación de los linfocitos autorreactivos mediante la inducción de la expresión de coestimuladores  (A),  o los antígenos microbianos pueden simular a los antígenos propios y activar a los linfocitos autorreactivos como reacción cruzada  (B).   

CRITERIOS REVISADOS PARA LA CLASIFI CACIÓN DE LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES EN DIVERSAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS 

MODELO DE LA PATOGENIA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO.

FIGURA: En este modelo hipotético, los genes de susceptibilidad interfieren con el mantenimiento de la autotolerancia, y los desencadenantes externos dan lugar a la persistencia de los antígenos nucleares. La consecuencia es una respuesta humoral frente a antígenos nucleares propios, que es amplificada por la acción de los ácidos nucleicos sobre las células dendríticas (CD) y los linfocitos B, y por la producción de interferones de tipo 1. TLR, receptores de tipo Toll.

TABLA 6-10:MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y ANATOMOPATOLÓGICAS DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 

ESCLEROSIS SISTÉMICA (ESCLERODERMIA)

* Posibles mecanismos que dan lugar a la esclerosis sistémica.  

RECHAZO DE LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS

*RECONOCIMIENTO Y RECHAZO DE LOS ALOINJERTOS DE ÓRGANOS.

FIGURA: En la vía directa, los antígenos del CPH de las clases I y II del donante de las células presentadoras de antígeno del injerto (junto a los coestimuladores, que no se muestran) son reconocidas por los linfocitos T citotóxicos CD8+ y los linfocitos T cooperadores CD4+, respectivamente, del receptor. Los linfocitos CD4+ proliferan y producen citocinas (p. ej., interferón-  ), que inducen lesión tisular por una reacción de hipersensibilidad retardada local. Los linfocitos T CD8+, que responden a los antígenos del injerto, se diferencian en LTC,que destruyen las células del injerto. En la vía indirecta, los antígenos del injerto son captados, procesados y presentados por las CPA del receptor,y activan a los linfocitos T CD4+, que lesionan al injerto mediante una reacción de hipersensibilidad retardada local y estimulan a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos.  

  TABLA :EJEMPLOS DE INFECCIONES EN LAS INMUNODEFI CIENCIAS

ESTRUCTURA DEL VIRIÓN DEL VIRUS DE INMUNODEFI CIENCIA HUMANA(VIH)-1.

FIGURA: La partícula vírica está recubierta por una bicapa lipídica derivada de la célula del anfitrión y está tachonada por las glucoproteínas víricas gp41 y gp120.  

GENOMA DEL VIH

FIGURA: Se ilustran algunos genes del virus y las funciones de las proteínas que codifi can. Los genes señalados en rojo son exclusivos del VIH; otros son compartidos por todos los retrovirus.   

CICLO VITAL DE VIH, que muestra los pasos desde la entrada del virus hasta la producción de viriones infecciosos

MECANISMOS DE PÉRDIDA DE LINFOCITOS T CD4+ EN LA INFECCIÓN POR EL VIH

FIGURA Que muestran algunos de los mecanismos conocidos y propuestos de depleción de linfocitos T después de la infección por el VIH. CPA, célula presentadora de antígenos; LTC, linfocito T citotóxico. 

TABLA :  PRINCIPALES ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN INMUNITARIA EN EL SIDA 

*LINFOPENIA

–Producida predominantemente por la pérdida selectiva de la subpoblación de linfocitos T cooperadores CD4+

*DISMINUCIÓN DE LA FUNCIÓN DE LOS LINFOCITOS T    IN VIVO

–Pérdida preferencial de los linfocitos T activados y de memoria

–Disminución de la hipersensibilidad retardada

–Susceptibilidad a las infecciosas oportunistas

–Susceptibilidad a las neoplasias

*ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN DE LOS LINFOCITOS T    IN VITRO

–Disminución de la respuesta proliferativa a mitógenos, aloantígenos y antígenos solubles

–Disminución de la citotoxicidad

–Disminución de la función cooperadora para la producción de anticuerpos por los linfocitos B

–Disminución de la producción de IL-2 e IFN- Y

*ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B POLICLONALES

–Hipergammaglobulinemia e inmunocomplejos circulantes

–Incapacidad de generar una respuesta humoral  de novo  frente a antígenos nuevos

–Respuestas inadecuadas frente a las señales de activación normales de los linfocitos B  in vitro

*ALTERACIÓN DE LAS FUNCIONES DE MONOCITOS Y MACRÓFAGOS

–Disminución de la quimiotaxis y la fagocitosis

–Disminución de la expresión de los antígenos HLA de clase II

–Disminución de la capacidad de presentar antígenos a los  linfocitos T

OJO : HLA, antígeno leucocítico humano; IFN- Y , interferón- Y; IL-1, etc., int