Las cinasas o quinasas se encargan de transformar el monofosfato en difosfato y trifosfato de Aciclovir.

El trifosfato de acilovir inhibe de forma competitiva el ADN polimerasa viral. Se incorpora al ADN donde actúa como un terminador de cadena por carecer del grupo 3-OH. Por el mecanismo de ‘inactivación suicida’ la plantilla de ADN polimerasa viral y la inhibe de forma irreversible.

2 MECANISMOS DE RESISTENCIA

La resistencia del virus herpes simplex al Aciclovir puede deberse a:

  • Disminución de la producción de timidincinasa viral.
  • Alteración de la especificidad de la timidincinasa.
  • Alteración de la ADN polimerasa viral.

La prevalencia de HSV resistente al Aciclovir en individuos inmunocompetentes es menor al 1% pero aumenta al 6 – 8 % en inmunodeprimidos.

valaciclovir

Es el profármaco del Aciclovir.

El fármaco es transformado en Aciclovir de manera rápida y compleja luego de su primer paso intestinal y hepático por la enzima valaciclovir hidrolasa.

Su principal ventaja radica en que la biodisponibilidad oral es mayor que la del Aciclovir (70%), por lo que los niveles plasmáticos resultantes de Aciclovir luego de la administración de la valaciclovir son semejantes. Los efectos adversos más frecuentes son cefaleas y náuseas, las dosis altas de la droga se relacionan con nefrotoxicidad, confusión y alucinaciones.

ganciclovir y valganciclovir

El ganciclovir, al igual que el Aciclovir, es un análogo del nucleósido guanosina en el cual la ribosa fue reemplazada por una cadena lineal. Tiene actividad contra todos los virus herpéticos pero, a diferencia del Aciclovir, es especialmente activo contra citomegalovirus.

Las concentraciones inhibitorias son similares a las del Aciclovir para HSV y VZV pero 10 a 100 veces menores para CMV (0.2 – 2.8 ug/ml)

1 MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA

El ganciclovir inhibe la síntesis de ADN viral por un mecanismo similar al del Aciclovir pero con menos toxicidad selectiva ya que el ganciclovir trifosfato se incorpora al ADN viral y celular pero no provoca la total terminación de la cadena ya que a diferencia del Aciclovir posee un grupo hidrometilo terminal en la posición 3’ de la cadena lateral.

Las concentraciones intracelulares del ganciclovir trifosfato disminuyen con una vida media mayor a las 24 horas, motivo por el cual se podría administrar una sola dosis diaria de la droga.

2 Los mecanismos de resistencia al fármaco son los siguientes:

Disminución de su fosforilación intracelular

Mutaciones en la ADN polimerasa

Foscarnet

El foscarnet es un análogo orgánico del pirofosfato con actividad contra virus herpéticos y contra el VIH. Es activo contra cepas de citomegalovirus resistentes a ganciclovir y contra el virus de herpes simplex y el de varicela-zoster resistentes a Aciclovir.

1 MECANISMO DE ACCIÓN Y DE RESISTENCIA:

El foscarnet bloquea reversiblemente el sitio de unión del pirofosfato de la ADN polimerasa viral y bloquea la separación del pirofosfato desde los desoxinucleótidos trifosfatos. De esta manera, inhibe la síntesis de ADN en forma directa, sin sufrir metabolismo intracelular.

Interactúa directamente con la transcriptasa reversa del VIH inhibiendo la replicación de este virus.

Las cepas resistentes al foscarnet presentan mutaciones puntuales de la ADN polimerasa o de la transcriptasa reversa

Cidofovir

Es un análogo del nucleósido histidina. Se utiliza para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes inmunodeprimidos. La actividad in vitro contra CMV es de 10 a 100 veces mayor que la de las otras drogas actualmente disponibles para el tratamiento de esta infección. Además, su efecto antiviral prolongado permite la administración intravenosa intermitente de una vez por semana. Sin embargo, su uso es limitado por el importante daño renal que produce.

1 Mecanismo de acción:

El cidofovir es transformado en cidofovir difosfato, que es el metabolito intracelular activo de la droga que se incorpora a la cadena de ADN viral inhibiendo su crecimiento.

Famciclovir y Penciclovir

El famciclovir es el profármaco del penciclovir y no posee actividad intrínseca contra virus.

El penciclovir es un análogo del nucleósido guanosina, similar al Aciclovir en cuanto a su espectro y potencia contra HSV y VZV. La droga también inhibe el virus de la hepatitis B.

1 Mecanismo de acción:

El penciclovir bloquea la síntesis de ADN viral, el mecanismo de acción es similar al del Aciclovir, del cual difiere porque el penciclovir trifosfato no necesariamente termina la cadena de ADN al incorporarse a la misma.

Los virus con deficiencia de timidincinasa resistentes al Aciclovir muestran resistencia cruzada al penciclovir.

Idoxiuridina, Trifluridina y Vidarabina

La idoxiuridina, la trifluridina y la vidarabina son análogos de nucleósidos que inhiben la síntesis de ADN viral de forma similar al Aciclovir.

La trifluridina es un análogo pirimidínico con actividad in vitro contra virus de herpes simplex tipo 1 y tipo 2, citomegalovirus y en menor magnitud contra adenovirus. Actúa inhibiendo la síntesis de ADN viral. El trifluridinmonofosfato bloquea irreversiblemente a la timidilato sintetasa y el trifosfato inhibe a la ADN polimerasa. Penetra adecuadamente las córneas dañadas (no así las sanas) y llega al humor acuoso. En E.E.U.U ha sido aprobada para el tratamiento local de la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente producida por herpes simplex tipo 1 y tipo 2. Su uso no debe exceder los 21 días debido a su potencial toxicidad ocular.