Modelos Moleculares

Introducción

Conocer la relación estructura-actividad de un fármaco es crucial para su diseño. Gracias a la informática, podemos crear modelos tridimensionales que nos ayudan a comprender mejor esta relación.

Representación Gráfica de una Molécula

Existen diferentes formas de representar la estructura tridimensional de una molécula:

  • CPK: Desarrollado por Corey, Pauling y Koltun. Los átomos se representan con esferas que siguen un código de colores para indicar el elemento. El radio de las esferas es proporcional al radio de Van der Waals y se cortan entre ellas para que la distancia entre los centros sea proporcional a la longitud de los enlaces. Se obtiene una imagen del volumen molecular.
  • Modelos Dreiding: Los enlaces de la molécula se representan con segmentos que indican los ángulos de los enlaces.
  • Modelos Mixtos: Se emplean segmentos para los enlaces y esferas para los átomos (unidos por los enlaces).

La sensación de volumen se consigue con objetos superpuestos, brillo en las esferas (más intenso en las cercanas) y gafas 3D o imágenes estereoscópicas. Los modelos en ordenador permiten cambiar la representación de la misma estructura, superponer moléculas, diferenciarlas y modificar distancias, ángulos y átomos.

En la representación de proteínas, dada su complejidad, se simplifican los enlaces peptídicos, las hélices α (cilindros) y las láminas β (flechas).

Coordenadas Moleculares

Las moléculas se definen por la posición, naturaleza y carga de sus átomos. Para posicionar los núcleos se utilizan:

  • Coordenadas Cartesianas: Proyección sobre tres ejes (x, y, z) perpendiculares. Presentan el problema de que la misma estructura se puede representar con muchos valores distintos.
  • Coordenadas Internas: Definen la posición de los núcleos con relación a otros, tomando como centro uno cualquiera. A partir de ahí, se miden distancias y ángulos, formando una estructura definida.

Obtención de la Estructura Tridimensional

La forma más habitual es la difracción de rayos X (onda corta, mitad de la longitud del enlace C-C) de cristales moleculares. Al atravesarlos, los rayos X muestran una imagen de la estructura.

En moléculas biológicas (más flexibles, menos estructuradas y de mayor tamaño), no se obtiene una imagen tan buena y no se explica todo lo necesario de la estructura, ya que en ocasiones adoptan otras geometrías (en disolución, con un fármaco).

La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) permite la comparación entre estructuras cristalinas y en disolución. Permite estudiar variaciones estructurales al pH, rotación de anillos aromáticos, efectos del disolvente e interacciones moleculares.

Optimización Geométrica

A partir de la geometría molecular obtenida, es necesario hallar la de mayor estabilidad y menor energía. La mínima energía se obtiene mediante funciones, como el método de gradiente, que se calcula mediante los grados de libertad (parámetros geométricos independientes que definen un compuesto, o coordenadas internas).

El método energético obtiene la geometría de menor energía observando los cambios que se producen con pequeñas variaciones en los grados de libertad. Presenta el inconveniente de que el gradiente o pendiente puede darnos un mínimo relativo.

Análisis Conformacional

Se denomina conformero a cada estructura del mismo compuesto que se obtiene al girar cada parte de la molécula alrededor de los enlaces simples. Las moléculas con conformeros poseen flexibilidad conformacional.

A temperatura superior a 0º K, los átomos de las moléculas están en continua vibración, adoptando distintos conformeros. Un análisis conformacional estudia los conformeros obtenidos con variaciones ordenadas de ángulos de enlace y la variación de la energía molecular.

Se suelen utilizar para saber la adaptación conformacional de un fármaco al sitio activo del receptor, siendo la correcta el conformero activo. También se mide la variación de energía entre el conformero activo y el de mínima energía.

Para determinar los conformeros activos, se representan diagramas de mapa que muestran compuestos relacionados, su forma de mínima energía y los conformeros obtenidos para comparar a temperatura corporal cuál coincide más en la zona de mínima energía del diagrama, siendo ese el conformero activo. Es importante obtener información de compuestos activos e inactivos.