RECEPTORES

Dianas Biológicas y sus Ligandos

La actividad biológica de un fármaco se desarrolla en el receptor o lugar de acción, viajando por el organismo hasta llegar a él. Los receptores suelen ser proteínas de membrana con un componente de reconocimiento y uno de amplificación; y se unen a moléculas determinadas o ligandos produciendo una respuesta en el organismo.

Interacciones Fármaco-Receptor

Consideraciones Generales

La interacción fármaco-receptor provoca una redistribución de carga. El mecanismo de acción de un fármaco viene muy determinado por las fuerzas de interacción y estabilidad del complejo fármaco-receptor, ya que bajas dosis de fármacos específicos pueden acarrear una respuesta total en el organismo, sin seguir la ley de acción de masas. Esta estabilidad se mide por la dificultad de disociar el complejo fármaco-receptor (Kd = cte disociación) concentración reactivos / conc complejo; cuanto menor sea Kd mayor concentración del complejo, más estabilidad y mayor afinidad. Esta constante determina las interacciones electrostáticas (dependen de la densidad electrónica) y las interacciones estéricas (dependen de la conformación) entre fármaco y receptor.

En la afinidad del complejo también hay que tener en cuenta el entorno, ya que el receptor suele estar en disolución (interacciones disolvente-receptor), lo que supone que el fármaco debe romper las interacciones del disolvente y unirse al receptor. La formación del complejo cambia la entropía y entalpía (balance energético).

Tipos de Interacciones Implicadas en la Formación del Complejo Fármaco-Receptor

Cuando se produce la unión, esta puede ser:

  • Irreversible: interacciones generadas fuertes, no se puede disociar el complejo. Ejemplo: antitumorales.
  • Reversible: interacciones generadas débiles, se puede disociar el complejo.

Las más normales son las reversibles, ya que la interacción fármaco-receptor se requiere que sea de determinada duración.

  • Enlace Covalente: interacción más fuerte, energía (-40/-110 kcal/mol), suele presentarse cuando los receptores son enzimas o ADN.
  • Electroestáticas: no covalentes. Interacciones entre el núcleo positivo de un átomo y la nube electrónica negativa de otro, moléculas polares (distinta carga).
    • Enlace Iónico: interacción electrostática cuya fuerza es inversamente proporcional a la distancia de las cargas, también depende de la orientación en menor forma y de la cte dieléctrica del medio. Presente en receptores proteicos, los grupos básicos protonados dan entorno positivo, los grupos ácidos desprotonados dan entorno negativo.
    • Ion-Dipolo y Dipolo-Dipolo: más débiles que el enlace iónico porque la carga de un dipolo es menor que la de un ion. Dependen de la distancia y orientación de las cargas (pueden generar atracción o repulsión). Las interacciones ion-dipolo son interacciones electrostáticas cuya fuerza es inversamente proporcional al cuadrado de la distancia, en las dipolo-dipolo es inversamente proporcional al cubo de la distancia entre cargas. Dentro de las dipolo-dipolo se incluyen los puentes de hidrógeno, interacciones entre un protón (H+) unido a un átomo electronegativo y un átomo con electrones desapareados, los átomos son N, O y F. Se da solo con el hidrógeno ya que puede transportar una carga positiva mientras permanece unido a una molécula, y su tamaño permite acercarse mucho a la molécula enlazante. Son más fuertes los puentes intramoleculares. Son esenciales para las estructuras de α-hélice y láminas β. Otro ejemplo de dipolo-dipolo son los complejos de transferencia de carga, que se dan cuando una molécula donante de electrones (con electrones π) se pone en contacto con otra aceptora (orbitales π desocupados).
    • Dipolo Inducido-Dipolo Inducido.
  • Estéricas: no covalentes. A diferencia de las electrostáticas, estas se producen entre moléculas apolares (igual carga), normalmente intermoleculares.
    • Fuerzas de Dispersión de London: se produce entre moléculas en las cuales un átomo genera un momento polar temporal, lo que provoca un dipolo instantáneo que provoca dipolos opuestos en los átomos de alrededor provocando atracción entre moléculas. Se producen a corta distancia, importantes en la unión fármaco-receptor.
    • Fuerzas Repulsivas de Corto Alcance: se producen entre las nubes electrónicas de dos moléculas que se solapan, mayor fuerza a menor distancia.
    • Energía Conformacional: la mínima energía conformacional del fármaco viene determinada por interacciones intramoleculares.
  • Interacciones Hidrofóbicas: no covalentes. Dependen de la elevada entropía del agua. En presencia de una molécula o parte no polar, el agua se reorienta a su alrededor, adquiriendo mayor estado energético que cuando solo hay moléculas de agua. Si aparece otra parte no polar, se producirá otra reorganización alrededor de la unión de las dos partes no polares, aumentando la entropía y disminuyendo la energía libre de Gibbs.
    • Entropía Rotacional y Traslacional: al unirse el fármaco y el receptor, los grados de libertad rotacional y traslacional disminuyen, y con ello la entropía (grado de desorden).
    • Entropía Conformacional: al unirse el fármaco y el receptor, se producen limitaciones en la conformación, disminuye la entropía.

Las interacciones no covalentes suelen ser débiles, por lo que se coordinan para una mayor eficacia.

Determinación de las Interacciones Fármaco-Receptor